Els fàrmacs a través de la història

Aquest mes de maig s’han complert just cent anys d'ençà que el grup d’investigadors de la Universitat de Toronto al Canadà (Frederick Banting, Charles Best, James Collip i John Macleod, Imatge 1) anunciaven haver aconseguit aïllar insulina del pàncrees d’animals i, per primera vegada, van demostrar la seva eficàcia per tractar pacients amb diabetis mellitus. Si bé els experiments inicials realitzats en gossos per Banting i Best van tenir lloc entre el maig i el desembre de 1921, no va ser fins al gener de 1922 que es va demostrar l’efecte de la insulina, purificada per Collip, en pacients. La rellevància del descobriment radica en el fet que es tracta d’una hormona, la insulina, que s’allibera des del pàncrees i que permet abordar terapèuticament una malaltia d’elevada prevalença i molt invalidant: la diabetis mellitus. L’anunci d’aquest descobriment a la comunitat científica el va fer públic Macleod el 3 de maig de 1922 en una conferència que va impartir a Washington.

Imatge 1. Best i Banting amb el primer gos al que van aconseguir reduir els nivells sanguinis de glucosa / Library and Archives Canada

El pàncrees és una glàndula allargada situada a l’abdomen dels humans entre el fetge, l’estómac, la melsa i l’intestí. La insulina (Imatge 2) és una hormona que s’allibera a la sang des de la part del pàncrees denominada pàncrees endocrí, responsable de regular diferents funcions del metabolisme de l’organisme. Per contra, el pàncrees exocrí s’encarrega de la regulació de la digestió a través de l’alliberació d’enzims des del pàncrees a través d’un conducte fins al budell amb la finalitat de facilitar l’absorció dels aliments. Entre les diferents funcions de la insulina destaca el fet d’afavorir l’entrada de la glucosa de la sang cap a les cèl·lules de l’organisme. 

D’altra banda, la diabetis mellitus és una malaltia que es caracteritza per presentar nivells alts de glucosa en sang o, com se sol anomenar, una hiperglucèmia. Aquesta malaltia, desencadenada per diferents causes i factors, pot ser deguda a la manca d’insulina (diabetis mellitus tipus 1) o bé provocada per una incapacitat de les cèl·lules de l’organisme per respondre a la insulina (diabetis mellitus tipus 2). Les principals conseqüències de la hiperglucèmia són l’aparició d’alteracions del metabolisme, de malalties cardiovasculars com la hipertensió arterial, de malalties renals i de problemes oculars, entre d’altres.

Imatge 2. Estructura tridimensional de la insulina / Atika Atikawa

En primer lloc, a mitjans del segle XIX va ser Claude Bernard qui va demostrar que el pàncrees produïa diversos enzims digestius. A finals d’aquell mateix segle, Oscar Minkowski i Josef von Mering van demostrar que l’extracció del pàncrees (el que es coneix com a pancreatectomia) en gossos els induïa una situació d’hiperglucèmia.  Més tard, els experiments d’Emmanuel Hédon van permetre afirmar la doble funcionalitat del pàncrees: una funció endocrina, responsable del control de la glucèmia, i una funció exocrina amb finalitats digestives. El 1869 l’estudiant de medicina berlinès Paul Langerhans va descriure l’existència d’unes cèl·lules en forma d’illots situades al pàncrees, que aviat es coneixerien com a illots de Langerhans. Més tard, es demostrà que la degeneració d’aquests illots provoca el desenvolupament de la diabetis mellitus. A principis del segle XX, es va saber que la diabetis mellitus generada per la destrucció dels illots impedia la producció d’una substància denominada insulina (dita així el 1909 per Jean de Meyer i el 1913 per Edward A. Sharpey-Schäfer). A partir d’aquí, i sense gaire èxit, diversos investigadors van provar d’administrar extractes pancreàtics, primer a gossos a qui havien extret el pàncrees i després a pacients diabètics. Però no es va poder demostrar l’eficàcia d’aquests extractes en la reducció de la hiperglicèmia i, a més, apareixien molts efectes adversos com a conseqüència de les impureses dels extractes.

La primera demostració d’eficàcia dels extractes pancreàtics va arribar l’any 1906 de la mà del metge alemany Georg Ludwig Zülzer. Va aconseguir revertir el coma diabètic d’un pacient administrant-li, per via subcutània, un extracte pancreàtic denominat acomatol. El 1916 el metge romanès Nicolae Paulescu va obtenir extractes aquosos de pàncrees –que anomenaria pancreïna- i va demostrar que reduïen la glucèmia en gossos diabètics. Aquestes dades les publicava el 1921. De tota manera, l’obtenció d’aquests extractes era complicada, contenien impureses i això provocava les importants reaccions adverses que s’observaven quan s'administraven als humans.

El mes de maig de 1921 el metge i investigador canadenc Frederick Banting va aconseguir que un altre metge d’origen escocès, John Macleod, li oferís espais i recursos en el seu laboratori d’investigació a la Universitat de Toronto (Imatge 3). Banting va reclutar l’estudiant de medicina nord-americà Charles Best com a assistent de laboratori i van estar treballant per obtenir insulina i demostrar la seva eficàcia. Un altre membre de l’equip va ser el químic canadenc James B. Collip, que aconseguiria una insulina lliure d’impureses. El mes de gener de 1922 aquest equip d’investigadors de Toronto va aïllar suficient insulina amb poques impureses i, posteriorment, va demostrar la seva eficàcia i seguretat administrant-la a pacients diabètics. Finalment, després de setanta anys de recerca, el 3 maig de 1922 Macleod presentava els estudis fets amb Banting, Best i Collip i confirmava l’eficàcia clínica de la insulina que ells havien obtingut.

Imatge 3. Primera pàgina de l’article on F. G. Banting i C. H. Best, del grup de Toronto, descriuen els efectes de l’extracte pancreàtic en animals d’experimentació l’any 1922 / Imatges extretes de Baños i Guardiola. Gimbernat 2022

Tant el descobriment de la insulina com la concessió del premi Nobel per aquest descobriment van estar envoltats de múltiples polèmiques. Respecte al descobriment, la polèmica es va generar perquè altres investigadors ja havien suggerit l’existència de la insulina –i així l’havien anomenat– molt abans que el grup de Toronto s’emportés el mèrit i la fama. També abans de Banting i Best altres investigadors havien demostrat els efectes hipoglucemiants de diferents extractes pancreàtics –que contenien insulina– tant en animals com en humans. De tota manera, l'obtenció de la insulina més pura i la demostració de la seva eficàcia terapèutica en humans es deu sense cap gènere de dubtes a Banting, Best, Macleod i Collip (Imatge 4).

Respecte al reconeixement del descobriment, va ser el 1923 quan Banting i Macleod –però no Best ni Collip– van rebre el premi Nobel de fisiologia o medicina per la seva aportació científica. Entre els dos premiats ja s’havia produït una pugna per atribuir-se el protagonisme de la investigació. Van haver de passar, però, uns anys fins que també es va reconèixer el paper de Best en la troballa, mentre que ningú es va recordar de Collip. De fet, gràcies a Collip es va obtenir la insulina més pura i es van reduir els efectes adversos observats amb els extractes pancreàtics previs. Altres investigadors com Paulescu també van reclamar sense èxit el seu protagonisme i reconeixement per aquest descobriment. Per intentar compensar aquesta injustícia, Banting i Macleod van repartir-se l’atribució econòmica del premi Nobel amb Chest i Collip, respectivament.

Imatge 4. Charles Best, James Collip i Nicolae Paulescu / Wikimedia

Doncs sí que es van produir uns fets molt rellevants gràcies a dos personatges que desenvolupaven la seva activitat professional a Catalunya, el metge barceloní Rossend Carrasco i Formiguera (1892- 1990) i el farmacèutic mallorquí Pere González i Juan (1886-1955) (Imatge 5). A Barcelona, ells van demostrar com la insulina reduïa la glucèmia sense provocar reaccions adverses administrant-la per primera vegada i de forma repetida a un pacient diabètic. Va ser la primera vegada que es feia a l’Europa continental, ja que tres setmanes abans ja s’havia administrat insulina a Anglaterra. 

Carrasco i Formiguera va ser un metge molt interessat per la recerca, que va treballar a l’Institut de Fisiologia de Barcelona i que va adquirir una àmplia experiència científica internacional. En una de les seves estades a Boston, el desembre de 1921, Carrasco assisteix a la reunió nacional de l'American Physiological Society, que va tenir lloc a la Universitat de Yale. Carrasco va quedar impressionat dels resultats que presentava Banting referits als estudis del seu grup de recerca sobre l’administració d’extractes pancreàtics a gossos diabètics. A partir d’aquí va mantenir contacte amb aquests investigadors i, juntament amb Pere González, va iniciar uns estudis per obtenir extractes pancreàtics a Catalunya. González va aportar la seva experiència en investigació a través del Laboratori Microbiològic Municipal de Barcelona. Els dos van realitzar múltiples estudis sobre la insulina en gossos fins que el 4 d’octubre de 1922 van administrar-la amb èxit a un pacient diabètic, per primera vegada a l’Europa continental.

Imatge 5. Rossend Carrasco i Formiguera (1892- 1990) i Pere González i Juan (1886-1955) / Imatges extretes de Baños i Guardiola. Gimbernat 2022

Fa cent anys que el metge i investigador canadenc Frederick Banting (Imatge 6) i els seus col·laboradors van obtenir la insulina, la van administrar a pacients amb diabetis mellitus i van demostrar la seva eficàcia per tractar una malaltia que fins a aquell moment era intractable. Banting va publicar l’article científic que explicava les seves troballes, va obtenir la patent del fàrmac i el 3 de maig de 1922 el seu cap de laboratori, l’escocès John Macleod, va presentar aquestes dades públicament a la comunitat científica. 

A l’any següent, els dos investigadors rebrien el premi Nobel de fisiologia o medicina per aquesta gran aportació científica. És per això que en reconeixement a la tasca de Banting, nascut el 15 novembre de 1891, cada 15 de novembre se celebra el Dia Internacional de la Diabetis. 

Aquest descobriment, que va tenir lloc al continent americà, presenta un vincle molt directe amb Catalunya. El 4 d'octubre a Barcelona, i per primera vegada a l'Europa continental, Rossend Carrasco i Formiguera, juntament amb Pere González i Juan, van obtenir i administrar insulina a un pacient diabètic. 

I la història no acaba aquí, perquè hi va haver una segona part. A mitjans del segle XX, Genentech, reconeguda com la primera empresa farmacèutica biotecnològica, aconseguiria la síntesi de la insulina mitjançant tècniques de recombinació genètica en lloc de la seva purificació a partir del pàncrees d’animals. Aquesta història, però, l’explicarem un altre dia.

Imatge 6. Els investigadors de Toronto que participaren en el descobriment de la insulina. D'esquerra a dreta, Best, Banting, Collip i Macleod. / Wikimedia

El descobriment de la penicil·lina va canviar radicalment el pronòstic de moltes malalties infeccioses, i és un dels factors que expliquen millor que l’esperança de vida augmentés d’una manera progressiva en la segona meitat del segle XX. La penicil·lina va donar-se a conèixer a Londres gràcies a un accident que va tenir lloc al laboratori del científic Alexander Fleming (1881-1955) el 28 de setembre del 1928 i va triomfar, una dècada després, gràcies a la tenacitat d’altres investigadors que treballaven a Oxford, com el fisiòleg australià Howard Walter Florey (1898-1968), el bioquímic alemany Ernst Boris Chain (1906-1979) i el bioquímic anglès Norman George Heatley (1911-2004), que van saber entendre, demostrar i fer possible el seu potencial (Imatge 1).

La Segona Guerra Mundial va accelerar l’ús dels antibiòtics potenciant la inversió i la recerca en aquest camp. Sense cap mena de dubte, la penicil·lina va suposar la primera revolució terapèutica que possibilitaria el tractament eficaç i segur de moltes infeccions com la gonorrea o la sífilis, ferides cutànies o infeccions respiratòries com la pneumònia, entre d’altres.

Imatge 1. Els quatre protagonistes principals implicats en el descobriment de la penicil·lina. D’esquerra a dreta: Alexander Fleming, Ernst Chain, Howard Florey i George Heatley. / Wikimedia

El matí del divendres 28 de setembre del 1928, el biòleg i farmacòleg escocès Alexander Fleming va anar al seu laboratori, situat al soterrani del Saint Mary’s Hospital de Londres, i va veure que, en un cultiu dels bacteris que estudiava habitualment i que s’havia deixat accidentalment destapat al marxar de vacances uns dies abans, hi havia aparegut un fong (Imatge 2). En lloc de llençar el cultiu contaminat, Fleming va fixar-s’hi atentament i va adonar-se que al voltant del fong invasor no hi havia cap bacteri. Va deduir que aquell fong fabricava alguna substància que frenava el creixement o matava els bacteris, i va posar-se a aïllar-ne un extracte. Com que el fong era del gènere Penicillum, va decidir que aquest compost misteriós s’anomenaria penicil·lina. L’any 1929 va publicar els seus resultats en una revista científica. 

Curiosament, aquest moment clau per a la història de la medicina i de la humanitat va passar inicialment sense pena ni glòria, potser en part perquè Fleming no va entendre la rellevància del seu descobriment i no va saber transmetre prou bé la importància de la penicil·lina als seus companys de professió. En aquell moment, la principal causa de mort a la majoria de franges d’edat eren encara les malalties infeccioses. Per tant, una de les principals necessitats de la humanitat era trobar un fàrmac que matés o frenés el creixement dels bacteris, cosa que a partir del 1942 es va popularitzar amb el nom d’antibiòtic.

Imatge 2. Placa de cultiu on Fleming el 1928 va descobrir que la substància –penicil·lina– alliberada per un fong frenava el creixement dels bacteris / SCIENTIFIC AMERICAN

Albert Alexander (1897-1941) (Imatge 3) era un policia anglès que, el 12 de febrer del 1941, sense ell saber-ho, estava a punt d’entrar als llibres d’història. Estava ingressat a la Radcliffe Infirmary, a Oxford, i patia una infecció que se li havia complicat greument. No queda clar si va ser per una rascada a la cara amb un roser o per una ferida de guerra, però el pronòstic d’Alexander era molt dolent. El seu metge, el Dr. Charles M. Fletcher (1911-1995), participava en els estudis clínics que Howard Florey i el seu col·laborador Ernst Chain estaven duent a terme amb un compost químic produït a partir d’un fong, i havien vist que podia matar bacteris.

Acabaven de fer uns experiments crucials en ratolins, en els quals el compost havia curat una infecció per estreptococ, però encara no l’havien provat en humans. Com una estratègia desesperada, Fletcher va convèncer Florey i Chain per fer servir el compost experimental en el seu pacient, a qui li va injectar el dia 12 de febrer. En 24 hores, Alexander ja havia millorat espectacularment. La poca disponibilitat de penicil·lina en aquell moment obligava fins i tot a recuperar-la de l’orina del pacient tractat. Malgrat tot, no van disposar de prou penicil·lina i Alexander va morir un mes després.

Aquell experiment, que es va publicar el mateix estiu a la revista ‘Lancet’, era la culminació de dos anys intensos de feina i la prova definitiva que Florey i Chain havien estat buscant: ara estaven segurs que aquella substància mig oblidada, que Fleming havia batejat feia una dècada amb el nom de penicil·lina, seria la revolució mèdica més important dels últims cent anys.

Imatge 3. Foto del policia britànic Albert Alexander, la primera persona tractada amb penicil·lina l’any 1941 / BBC

Van haver de passar deu anys des d’aquell dia al soterrani de l’Hospital de Saint Mary’s de Londres fins que Florey i Chain recuperessin els treballs pioners de Fleming amb la idea de convertir una curiositat biològica en un fàrmac. Es van inspirar en la prova d’un col·laborador de Florey, el patòleg Cecil Payne de la Universitat de Sheffield, que el 1930 havia tractat la infecció als ulls de dos nens amb un extracte dels fongs de Fleming. En els seus primers experiments, Florey i Chain van confirmar que la penicil·lina matava una gran varietat de bacteris i provocava pocs efectes secundaris. Això la feia molt més atractiva que els altres antibiòtics descoberts amb anterioritat.

El 1940 van publicar a la revista Lancet els resultats del seu estudi revolucionari en ratolins: vuit animals havien sigut injectats amb una variant virulenta d’estreptococ, i només quatre d’ells havien rebut una injecció de penicil·lina; l’endemà, aquests quatre estaven vius i els altres quatre havien mort per culpa de la infecció. Al llegir l’article, el mateix Fleming, sorprès que algú estigués interessat en la seva antiga troballa, va decidir visitar-los al seu laboratori d’Oxford. Els sorpresos llavors van ser ells, perquè no es pensaven que Fleming fos viu. Tot i haver treballat de manera independent, Fleming, Florey i Chain van acabar compartint el premi Nobel de fisiologia o medicina el 1945 pels seus treballs amb la penicil·lina.

A Florey li va molestar que la premsa atorgués a Fleming la major part del mèrit del descobriment. També es va reclamar més protagonisme per al biòleg Norman Heatley, que va tenir un paper primordial en estabilitzar, purificar i obtenir grans quantitats de penicil·lina. Els premis Nobel i la penicil·lina vinculen aquests protagonistes amb la química britànica Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (1910-1994), cristal·lògrafa de la Universitat d’Oxford, que va contribuir de manera important a explicar com la penicil·lina aconseguia el seu efecte (Imatge 4). El 1945 va definir l’estructura química del compost fent servir la tecnologia de raigs X, que va aplicar també per estudiar la insulina, el colesterol i altres compostos. Ella rebria el premi Nobel de química el 1964.

Imatge 4. Dorothy Hodgkin / Wikimedia

El 1940 encara quedaven uns quants obstacles importants per aconseguir que la penicil·lina es convertís en la revolució mèdica que Florey i Chain havien anticipat. Calia trobar la manera de produir-la en quantitats suficients per poder-la utilitzar de manera regular. Això era especialment important en el context de la Segona Guerra Mundial, que en aquells moments estava en el seu punt àlgid, perquè, com sempre havia passat al llarg de la història, morien i quedaven incapacitats més soldats per infeccions que per les mateixes bales.

Quan els polítics es van adonar del seu potencial, fabricar penicil·lina es va convertir en un secret d’estat, i en una part important de la cursa per guanyar la guerra. La cruesa de la guerra al Regne Unit limitava la capacitat de produir penicil·lina massivament. Per això, Florey va recórrer als Estats Units, de manera que el 1944 ja es va poder tractar la majoria de soldats britànics i americans (Imatge 5).

Es van produir bilions de dosis de penicil·lina i se’n va reduir dràsticament el cost de producció. Els primers anys, l’ús de la penicil·lina es va limitar a l’entorn militar, però cada cop hi havia més demanda per part de la societat. Als anys 50, després de la guerra, la penicil·lina ja arribava a la majoria de malalts que la necessitaven, tant a Europa com als Estats Units.

Imatge 5. Anunci de penicil·lina dirigit a soldats durant la Segona Guerra Mundial / Wikimedia

Mentre Europa patia el drama de la Segona Guerra Mundial, Catalunya, submergida en una llarga postguerra, se’n mantenia al marge. Malgrat que no hi havia la urgència de trobar un fàrmac per tractar les infeccions dels soldats, els metges catalans també necessitaven un antibiòtic que els permetés salvar els seus pacients. Els primers intents d’obtenir penicil·lina a Catalunya, si bé sense èxit, van ser protagonitzats el 1941 pel metge microbiòleg Antoni Valls Conforto (1904-1997). Dos anys més tard, els farmacèutics Pere Gonzàlez Juan (1886-1955) –que també va contribuir a obtenir insulina– i Antoni de Paula Pouplana Carot (1903-1984), juntament amb el veterinari Josep Vidal Munné (1896-1958), el metge Jaume Sunyer i Pi (1903-1990) i l’epidemiòleg Pau Cartañà Castellà (1899-1974), van treballar conjuntament per poder importar el nou descobriment i produir una penicil·lina pròpia.

Gonzàlez, Sunyer i Vidal eren deixebles de Ramon Turró i Darder (1854-1926), que treballava al prestigiós Laboratori Microbiològic de Barcelona. Després de la Guerra Civil, tots tres van patir represàlies per part dels vencedors, però, al cap de pocs anys, els tres, juntament amb Cartañà, van començar a treballar al Laboratori Experimental de Terapèutica Immunògena (LETI), que s’havia pensat com a centre de producció de vacunes i era propietat d’Antoni Pouplana.

A finals del 1943, els cinc científics van començar a buscar la manera d’aconseguir sintetitzar aquest nou compost que Florey i Chain havien descrit en el seu article del 1941, malgrat que es topaven amb les dificultats derivades del fet que, de cop i volta, la fabricació de la penicil·lina havia esdevingut un secret militar. Tot i els obstacles, el 1944 publicaven a la revista Medicina Clínica els seus resultats –segurament el primer intent exitós de produir penicil·lina a l’Europa continental–, obtinguts a partir d’una soca de Penicillinum que havien aconseguit no directament de Fleming, sinó de l’Institut Lister de Londres. Es diu que Fleming es va enfadar pel fet que se l’haguessin saltat i quan, anys després, va visitar Catalunya, va evitar anar a veure els científics del LETI. Sí que va visitar Laboratoris Esteve, des d’on el metge Antoni Oriol Anguera (1906-1996) i el farmacèutic Antoni Esteve i Subirana (1902-1079) havien publicat el 1944 estudis experimentals sobre la penicil·lina.

Alexander Fleming, durant la seva visita als Laboratoris Esteve el 1948 / FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE

El gran problema de la penicil·lina, com passa amb tots els antibiòtics, és que els bacteris s’hi acaben tornant insensibles. El mateix Fleming va predir-ho ja el 1945 en el seu discurs quan va rebre el premi Nobel. És el que s’anomena ‘resistència’: un bacteri adquireix aleatòriament una mutació, i això fa que deixi de ser susceptible al fàrmac que normalment el matava o en frenava el creixement, i cal buscar-ne un de nou que faci la mateixa feina.

Que en els últims cinquanta anys només s’hagin obtingut quatre tipus nous d’antibiòtics suposa un problema molt important, perquè els bacteris no paren mai d’adquirir resistències als antibiòtics que s’usen regularment. L’OMS fa anys que adverteix que el ritme actual de descobriment d’antibiòtics no és suficient per fer front a les resistències, i això ens encamina a una crisi sanitària mundial que pot tenir conseqüències imprevisibles. És per això que cada cop més es parla dels superbacteris, o superbugs en anglès (Imatge 7), enfront dels quals la majoria d’antibiòtics seran ineficaços.

És un problema greu i real que cal afrontar des de múltiples perspectives. La història de la penicil·lina està plena d’esforç, tenacitat i cops de sort, i esperem que ens serveixin d’exemple per enfrontar-nos a les possibles futures crisis de salut planetària.

Imatge 7. Llibre sobre els superbacteris publicat per Matt McCarthy el 2019, del Weill Cornell i del New York-Presbyterian Hospital / SCRIBE

En dosis baixes, l’estricnina (Imatge 1) es va emprar com a remei estimulant durant part del segle XIX i començaments del XX. Aquest efecte també va portar al seu ús com a substància dopant per millorar el rendiment físic. De tota manera, per sobre d’aquest possible ús com a remei, sempre han predominat els efectes tòxics de l’estricnina per a la salut. De fet, fins fa relativament poc no es va prohibir el seu ús per sacrificar animals i com a raticida. Paral·lelament, l’elevada toxicitat de l’estricnina ha servit com a inspiració a diversos autors de novel·la policíaca, que, emprant-la com a arma homicida, han contribuït a la seva gran popularitat. 

Imatge 1. Fruit (esquerra) i llavors (dreta) de la nou vòmica ('Strychnos nux-vomica') / Wikimedia

L’origen del nom estricnina procedeix del gènere Strychnos, que inclou centenars de plantes i arbres molt variats. Aquest terme grec està vinculat al gust amarg, característica reconeguda de la llavor d’un arbre que s’anomena nou vòmica, d’on s’obté l’estricnina. L’any 1818, dos químics francesos, Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) i Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877) (Imatge 2), que a més era farmacèutic, van aconseguir aïllar l’estricnina de la fava de Sant Ignasi –també coneguda com a fava d’Igasur– i de la nou vòmica. Inicialment, la van anomenar vauquelina, en homenatge al seu compatriota químic-farmacèutic Louis Nicolas Vauquelin (1763-1829), que havia treballat i descrit diverses substàncies derivades de plantes.

De tota manera, els membres de l’Acadèmia de Ciències de França ràpidament van rebutjar aquesta proposta al·legant que no era oportú donar el nom de tan il·lustre científic a un principi actiu mortífer com l’estricnina. És per això que Pelletier i Caventou van acabar triant el nom d’estricnina, en referència al seu origen vegetal. Aquest nom tampoc no va agradar al prestigiós fisiòleg francès François Magendie (1783-1855), que havia suggerit anomenar-la tetanina, relacionant-la amb els seus efectes farmacològics convulsivants. Pelletier i Caventou també van aïllar altres substàncies amb interès mèdic a partir de plantes, com l’emetina el 1817 i la quinina el 1820.

Imatge 2. Pierre Joseph Pelletier (esquerra) i Joseph Bienaimé Caventou (dreta), científics francesos que van aïllar per primera vegada l’estricnina / Wikimedia

En realitat, l’estricnina és un tòxic nerviós, el que es coneix com a neurotoxina. Bloca els receptors de glicina de les fibres nervioses de la medul·la espinal responsables del moviment. Aquest blocatge contraresta els efectes inhibidors propis de l’aminoàcid glicina i, en funció de la dosi emprada, pot desencadenar des de contraccions musculars i espasmes fins a paràlisi i mort per asfíxia. De tota manera, el relatiu efecte estimulant que subjectivament es percep a dosis baixes d’estricnina va popularitzar el seu ús com a remei en preparats anomenats tònics (per augmentar la gana) i estimulants. S'indicaven durant períodes de convalescència com a estimulant cardíac o respiratori i en situacions de feblesa física. S’emprava per augmentar la gana, per millorar el to muscular, per estimular bufetes urinàries febles i per accelerar la digestió. També s’havia utilitzat en infeccions intestinals, malalties mentals, com a estimulant en casos de paràlisis diverses, problemes oculars, tractament d’estats de xoc i com a antídot en la intoxicació per opioides. Els efectes estimulants de l'estricnina van gaudir de reputació durant algun temps i es va emprar durant uns cinquanta anys, des de la darreria del segle XIX fins a finals de la dècada de 1940 (Imatge 3). Alguns preparats homeopàtics actuals diuen estar preparats a partir de la nou vòmica.

Imatge 3. Exemple d’especialitat farmacèutica que contenia estricnina en forma de píndoles de gelatina / Science Museum London

Els efectes estimulants de l’estricnina van fer que s’utilitzés com a substància dopant al llarg del segle XX. Destaquen sobretot els casos de dos esportistes guanyadors de maratons olímpiques que van competir sota els efectes de l’estricnina. Thomas J. Hicks (1876-1952), corredor nord-americà nascut a Anglaterra, va rebre dues injeccions d’estricnina durant la marató dels Jocs Olímpics de Saint Louis el 1904 (Imatge 4) per poder arribar a la meta i guanyar la cursa.

D’altra banda, també es va sospitar que l’atleta italià Dorando Pietri (1885-1942) havia estat dopat amb estricnina en la marató de Londres de 1908. Se’l va acabar desqualificant per tots els ajuts que va rebre al final de la cursa. Més recentment, han aparegut casos similars de dopatge amb estricnina com el d’Izzat Artykov (1993), medalla de bronze en halterofília, que per aquest motiu acabaria desqualificat durant els Jocs Olímpics de Rio de Janeiro de 2016. 

Imatge 4. Thomas Hicks durant la marató olímpica de 1904 / Wikimedia

Actualment, l’interès de l’estricnina ve únicament donat per la seva toxicitat. No és infreqüent, ja que s’ha fet servir en la preparació d'esquers per sacrificar animals salvatges i com a pesticida contra rosegadors (Imatge 5). En altres àmbits, s’han donat també intoxicacions per estricnina quan s’ha emprat per adulterar drogues com l’heroïna o la cocaïna (Imatge 5). Les intoxicacions accidentals són poc freqüents i es poden diagnosticar fàcilment. La dosi letal en humans es troba entre els 15 mg en nens i entre els 30 i els 100 mg en adults. La intoxicació per estricnina simula una infecció tetànica, caracteritzada per espasmes de braços i cames.

Si la intoxicació progressa, apareix un quadre d’espasmes musculars en què tot el cos es torça enrere en forma d’arc gairebé permanent fins que, finalment, es produeix la mort per insuficiència respiratòria. No existeix antídot davant la intoxicació per estricnina i el tractament ha de ser simptomàtic, amb l'ús de ventilació assistida i control de les convulsions amb medicació específica. Degut a la perillositat d’intoxicació accidental i per tal d’instaurar mètodes de sacrifici més adequats, finalment es va prohibir l’ús d’estricnina per sacrificar animals.

Imatge 5. Exemples dels efectes tòxics provocats per l’estricnina. Esquerra: enverinaments casuals de persones per emprar esquers per eliminar animals (Coroleu W. Conversaciones médicas. Los envenenamientos causales, La Vanguardia, 7 de novembre de 1915 p / Retalls de 'La Vanguardia'

La disponibilitat i els potents efectes de la nou vòmica la van convertir en un instrument homicida de primera categoria molt abans que se n'aïllés l'estricnina. La seva toxicitat va ser motiu d’inspiració en obres de ficció, tant literàries com cinematogràfiques (Taula 1). Entre les obres literàries destaquen El signe dels quatre (1890) d’Arthur Conan Doyle, Cien años de soledad (1967) de Gabriel García Márquez i Mr. Mercedes (2014) de Stephen King.

Però Agatha Christie (1890-1976) mereix una consideració especial. Va fer servir l’estricnina en set de les seves obres, inclosa la primera novel·la El misteriós afer de Styles (1920). En aquesta obra Christie demostra que va ser una gran coneixedora de les propietats farmacològiques dels verins a través d'un profund domini de les interaccions farmacològiques entre les sals de bromur i l'estricnina.

La popularitat de l’estricnina com a verí també va quedar reflectida al cinema. Alguns exemples són Arsènic per compassió (1944) de Frank Capra, en què les ancianes protagonistes enverinen els seus hostes amb un eficaç còctel d'arsènic, estricnina i una mica de cianur en vi de baies; Amarcord (1973) de Federico Fellini, en què una dona amenaça amb assassinar la seva família posant estricnina a la sopa, i, més recentment El Gran Hotel Budapest (2014) de Wes Anderson, en què una de les protagonistes mor enverinada amb estricnina.

El Dr. Thackery, protagonista de la sèrie de televisió The Knick, es pren una dosi d’estricnina abans d’entrar al quiròfan, davant la manca de cocaïna. En fi, és evident que l’estricnina constitueix un fàrmac de notable interès històric i és un exemple de com els coneixements farmacològics poden ser un bon referent en les obres de ficció. Sense cap mena de dubte, en el cas de l’estricnina, l’han convertit en una substància macabrament popular.

Obres literàries de ficció on apareix l'estricnina

OBRA LITERÀRIA

AUTOR

ANY

Arthur Conan Doyle

1890

The sign of four

Herbert George Wells

1897

The invisible man

Agatha Christie

1920

The mysterious affaire at Styles

Agatha Christie

1927

The big four

Agatha Christie

1931

The mysterious Mr Quin

Agatha Christie

1932-33

The blue geranium*

Agatha Christie

1936

Cards on the table

Agatha Christie

1937

Death on the Nile

Agatha Christie

1975

Curtain

Vladímir Nabókov

1924

Udar krïla

Georges Simenon

1931

Le chien jaune

Carter Dickson (John Dickson Carr)

1934

The white priory murders

Erle Stanley Gardner

1942

The case of the careless kitten

Malcon Lowry

1947

Under the volcano

Ross McDonald (Kenneth Millar)

1950

The drowning pool

Vercors (Jean Bruller)

1952

Les animaux dénaturés

William S. Burroughs

1959

Naked lunch

Henri Vernes

1962

Le club des longs couteaux

Gabriel García Márquez

1967

Cien años de soledad

Luke Rhinehart (George Cockcroft)

1971

The dice man

James Ellroy

1984

Because the night

Peter Robinson

2000

Cold is the grave

Franck Thilliez

2007

La mémoire fantôme

Jocelyne Saucier

2011

Il pleuvait des oiseaux

Mathias Enard

2012

Rue des voleurs

Amy Lachapelle

2013

Toxique

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

*inclòs a The thirteen problems [1932] i The Tuesday Club Murders [1933]

Obres literàries de ficció on apareix l'estricnina

OBRA LITERÀRIA

AUTOR

ANY

Arthur Conan Doyle

1890

The sign of four

1897

The invisible man

Herbert George Wells

The mysterious

affaire at Styles

1920

Agatha Christie

Agatha Christie

1927

The big four

Agatha Christie

1931

The mysterious Mr Quin

Agatha Christie

1936

Cards on the table

Agatha Christie

1932-33

The blue geranium*

Agatha Christie

1937

Death on the Nile

Agatha Christie

1975

Curtain

Vladímir Nabókov

1924

Udar krïla

Georges Simenon

1931

Le chien jaune

Carter Dickson

(John Dickson Carr)

1934

The white priory murders

The case of the

careless kitten

1942

Erle Stanley Gardner

Malcon Lowry

1947

Under the volcano

Ross McDonald

(Kenneth Millar)

1950

The drowning pool

Vercors (Jean Bruller)

1952

Les animaux dénaturés

William S. Burroughs

1959

Naked lunch

Henri Vernes

1962

Le club des longs couteaux

Gabriel García Márquez

1967

Cien años de soledad

Luke Rhinehart

(George Cockcroft)

1971

The dice man

James Ellroy

1984

Because the night

Peter Robinson

2000

Cold is the grave

Franck Thilliez

2007

La mémoire fantôme

Jocelyne Saucier

2011

Il pleuvait des oiseaux

Mathias Enard

2012

Rue des voleurs

Amy Lachapelle

2013

Toxique

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

*inclòs a The thirteen problems [1932] i The Tuesday

Club Murders [1933]

Obres literàries de ficció on apareix l'estricnina

OBRA LITERÀRIA

AUTOR

ANY

Arthur Conan Doyle

1890

The sign of four

1897

Herbert George Wells

The invisible man

The mysterious

affaire at Styles

1920

Agatha Christie

Agatha Christie

1927

The big four

Agatha Christie

1931

The mysterious Mr Quin

Agatha Christie

1936

Cards on the table

1932

-1933

The blue geranium*

Agatha Christie

1937

Death on the Nile

Agatha Christie

Agatha Christie

1975

Curtain

Vladímir Nabókov

1924

Udar krïla

Georges Simenon

1931

Le chien jaune

Carter Dickson

(John Dickson Carr)

1934

The white priory murders

The case of the

careless kitten

1942

Erle Stanley Gardner

Malcon Lowry

1947

Under the volcano

Ross McDonald

(Kenneth Millar)

1950

The drowning pool

Vercors (Jean Bruller)

1952

Les animaux dénaturés

William S. Burroughs

1959

Naked lunch

Le club des longs

couteaux

1962

Henri Vernes

Gabriel García Márquez

1967

Cien años de soledad

Luke Rhinehart

(George Cockcroft)

1971

The dice man

James Ellroy

1984

Because the night

Peter Robinson

2000

Cold is the grave

Franck Thilliez

2007

La mémoire fantôme

Jocelyne Saucier

2011

Il pleuvait des oiseaux

Mathias Enard

2012

Rue des voleurs

Amy Lachapelle

2013

Toxique

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

*inclòs a The thirteen problems [1932] i The Tuesday

Club Murders [1933]

Obres literàries de ficció on apareix l'estricnina

OBRA LITERÀRIA

AUTOR

ANY

Arthur Conan Doyle

1890

The sign of four

Herbert George Wells

1897

The invisible man

Agatha Christie

1920

The mysterious affaire at Styles

Agatha Christie

1927

The big four

Agatha Christie

1931

The mysterious Mr Quin

Agatha Christie

1932-33

The blue geranium*

Agatha Christie

1936

Cards on the table

Agatha Christie

1937

Death on the Nile

Agatha Christie

1975

Curtain

Vladímir Nabókov

1924

Udar krïla

Georges Simenon

1931

Le chien jaune

Carter Dickson (John Dickson Carr)

1934

The white priory murders

Erle Stanley Gardner

1942

The case of the careless kitten

Malcon Lowry

1947

Under the volcano

Ross McDonald (Kenneth Millar)

1950

The drowning pool

Vercors (Jean Bruller)

1952

Les animaux dénaturés

William S. Burroughs

1959

Naked lunch

Henri Vernes

1962

Le club des longs couteaux

Gabriel García Márquez

1967

Cien años de soledad

Luke Rhinehart (George Cockcroft)

1971

The dice man

James Ellroy

1984

Because the night

Peter Robinson

2000

Cold is the grave

Franck Thilliez

2007

La mémoire fantôme

Jocelyne Saucier

2011

Il pleuvait des oiseaux

Mathias Enard

2012

Rue des voleurs

Amy Lachapelle

2013

Toxique

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

Stephen King

2014

Mr. Mercedes

*inclòs a The thirteen problems [1932] i The Tuesday Club Murders [1933]

El terme escopolamina deriva precisament del gènere Scopolia. Aquest nom prové del botànic italià Giovanni Antonio Scopoli (1723-1788) (Imatge 2), de la Universitat de Pavia, que va incloure la planta coneguda posteriorment com a Scopolia carniolica en el seu catàleg Flora carniolica (1760), on identificava els més de 1.500 espècimens vegetals que va anar descobrint durant la seva estada a la regió de Carniola. El primer terme amb què es va conèixer l’escopolamina és el de hioscina, que deriva del nom científic del jusquiam negre (Hyoscyamus niger). Però si amb un terme es coneix actualment és amb el de burundanga, que significa cosa inútil o confusió, i que sembla que prové del Carib i de Colòmbia, on pronuncien “borondanga”,  deformació de morondanga, un terme format per morondo (pelat, sense cabells), que deriva al seu torn de mondo (net), del llatí mundus (net), i el sufix despectiu –anga (com, en castellà, a fritanga). Potser aquesta denominació fa referència a l’efecte que produeix, que deixa la ment en blanc, sense consciència ni memòria.

Imatge 2. Giovanni Antonio Scopoli (1723-1788), botànic italià de la Universitat de Pavia, que el 1760 va incloure la planta 'Scopolia carniolica' en el seu catàleg 'Flora carniolica' amb més de 1.500 espècimens vegetals. / Wikimedia

Va ser Rudolf Buchheim (1820-1879), el creador de la farmacologia experimental, qui va començar a sospitar que els efectes dels extractes de jusquiam no eren deguts a l’atropina, sinó a un segon alcaloide. Aquest alcaloide va ser finalment aïllat per Albert Ladenburg (1842-1911), el 1880, a partir de l’Hyoscyamus niger i el va anomenar hioscina perquè creia que era un isòmer de la hiosciamina. El 1892, Ernst A. Schmidt (1845-1921) (Imatge 3) va aïllar el principal component del rizoma sec de la Scopolia carniolica, que va identificar com a idèntic a la hioscina. Posteriorment, diversos investigadors, que no van acceptar que fos el mateix principi actiu, van proposar el nom d’escopolamina. Durant els anys següents va prosseguir el debat entre Schmidt i Ladenburg sobre les diferències entre hioscina i escopolamina. Quan finalment es va reconèixer que eren la mateixa molècula, el debat va seguir sobre quin nom era preferible per a l’alcaloide, amb una preferència d’ús pels autors de llengua anglesa d’hioscina i pels alemanys d’escopolamina. La United States Pharmacopoeia va escollir el 1916 el nom d’escopolamina.

Imatge 3. Ernst A. Schmidt (1845-1921), científic alemany que va aïllar per primera vegada l’escopolamina. / Wikimedia

Aviat va sorgir la idea que la situació de son crepuscular podia aprofitar-se als interrogatoris de la policia per induir una situació en què s’abolia la voluntat de la persona interrogada, cosa que podia evitar que mentís. Havia nascut el concepte de sèrum de la veritat. El seu origen es deu a Robert Ernst House (1875-1930), un metge especialista en obstetrícia que treballava en un petit poble dels Estats Units. Després d’observar els efectes del son crepuscular en els seus pacients, va arribar a la conclusió que es podia utilitzar en convictes per obtenir respostes vertaderes. El seu treball més famós es va publicar el 1922 (Figura 4); en ell explicava el seu interès per l’escopolamina i en defensava l’ús als interrogatoris. Hi va haver un llarg debat sobre la seva eficàcia i el seu ús va decaure a mitjans de la dècada de 1930 pels efectes indesitjables associats a la seva utilització. El concepte, però, va persistir durant algun temps amb l’ús dels barbitúrics.

Figura 4. El Doctor Robert Ernst House, administrant el sèrum de la veritat en un detingut a una presó de Texas / ?Todayinsci

Shakespeare devia ser un bon coneixedor dels verins de la seva època, ja que els va utilitzar en els arguments de les seves obres amb freqüència, com a Romeu i Julieta (belladona o mandràgora), Macbeth (belladona i cicuta) i Hamlet. En aquesta última obra, el fantasma del pare revela al príncep Hamlet que va ser el seu germà, ara casat amb la seva dona i rei, qui el va assassinar abocant-li un vial de jusquiam a l’orella mentre dormia. Ja en la realitat, la primera gran repercussió pública sobre l‘ús homicida de l’escopolamina va ser el cas de la nord-americana Corrine Henrietta Turner (coneguda com a Cora Crippen, 1873-1910), intoxicada a Londres el 1910 suposadament pel seu marit, també nord-americà, el doctor Hawley Harvey Crippen (1862-1910), per poder anar-se’n amb la seva amant.

Aquest havia comprat cinc grams d’escopolamina uns dies abans i va ser inculpat després de trobar restes d’un cadàver a la carbonera de casa seva —que es va identificar com el de la seva dona a partir d’una cicatriu que es deia que tenia Cora—; a les restes hi van trobar grans quantitats d’escopolamina. Jutjat i declarat culpable, va ser executat a Londres el 23 de novembre de 1910, tot i que ell va defensar la seva innocència fins l’últim moment (Imatge 5). D’aquest cas se n’han fet diverses adaptacions audiovisuals.

Més recentment també s’ha fet servir l’escopolamina —coneguda ara popularment com a burundanga— per delinquir. Malauradament darrerament s’han descrit molts casos de submissió química després d’afegir burundanga directament a les begudes en les discoteques, amb posteriors abusos sexuals i robatoris que després les víctimes no recorden.

Imatge 5. El doctor Hawley Harvey Crippen i la seva amant Ethel Le Neve, durant el judici celebrat a Londres el 1910. / Wikimedia

Al igual que passa amb l’atropina, l’escopolamina és un fàrmac anticolinèrgic que bloca els receptors muscarínics, mecanisme d’acció que explica tots els seus efectes a l’organisme. El 1902 l’escopolamina va començar a utilitzar-se en analgèsia obstètrica, en el que es va anomenar son crepuscular (twilight sleep o Dämmerschlaf). Amb l’ús de l’escopolamina associada a morfina s’obtenia el part sense dolor, contradient la sentència bíblica del Gènesi, fet pel qual va ser motiu de notables controvèrsies, a les quals es va afegir la manca de dades sobre la seguretat del procediment. En realitat, el que es pretenia era més que la pacient no conservés cap record de l’experiència del part que abolir realment el dolor, ja que la morfina es donava en una dosi a l’inici de les contraccions, mentre que l’administració d’escopolamina es repetia a continuació en diverses ocasions per aconseguir l’estat desitjat i prevenir-ne el record (Imatge 6).

Aquesta indicació es va abandonar ja fa molt temps i posteriorment s’ha fet servir com a medicació preanestèsica pel seu efecte reductor de la salivació i de les secrecions del tracte respiratori. Altres usos mèdics de l’escopolamina han estat com analgèsic pel seu efecte reductor dels espasmes (en la malaltia de Parkinson, del tracte gastrointestinal i en còlics biliars i renals). També s’utilitza com a midriàtic en procediments oftalmològics i, en forma de pegats transdèrmics, pel mareig provocat pel moviment. En alguns casos també s’ha usat en el control de les nàusees per morfina i dels vòmits postquirúrgics. Darrerament s’ha postulat el possible ús de l’escopolamina com antidepressiu.

Imatge 6. Una mare camperola i el seu nen de son crepuscular, extreta del llibre 'Painless childbirth in twilight sleep', de Hanna Rion (1915). / Wikimedia

Si bé altres persones havien intentat trobar quina era la substància farmacològicament activa del suc que s’obtenia de la planta de l’opi, el mèrit real de l’aïllament i la caracterització de la morfina s’atribueix al farmacèutic alemany Friedrich Sertürner (1783-1841) (Imatge 2). El 1803, quan encara treballava d’aprenent a una farmàcia de Paderborn (Prússia), Sertürner va començar a fer experiments per aconseguir aïllar la substància activa de l’opi. Va obtenir diferents compostos que testava en gossos fins que, finalment, va aconseguir un compost químic al que atribuir els efectes de l’opi. Aquesta troballa inicial la va publicar en una revista científica alemanya el 1808.

Més endavant, fins i tot va poder provar els potents efectes analgèsics del nou compost per alleujar un dolor dental que ell mateix va patir. Més tard, el 1817, publicaria l’article definitiu sobre l’obtenció i els efectes de la morfina. Sertürner va triar el nom del nou principi actiu basant-se en la somnolència que provocava i inspirant-se en el déu dels somnis Morfeu: primer va ser anomenada morfia (morphium) i més endavant morfina (Imatge 2).

Un altre farmacèutic alemany, Wilhem Meissmer (1792-1853), va ser qui el 1819 emprà el terme alcaloide per referir-se a les substàncies d’origen vegetal i de comportament alcalí. La primera substància alcaloide que va definir va ser precisament la morfina. A partir de l’opi, que conté més de 20 alcaloides a més de la morfina, es van aïllar la tebaïna, la codeïna, la papaverina i la noscapina.

Imatge 2. Friedrich Sertürner (1783-1841) que va aïllar la morfina de l’opi i estructura química de la morfina / Wikimedia

Des del punt de vista terapèutic, el descobriment de la morfina va passar gairebé desapercebut durant vàries dècades. Malgrat la proposta del fisiòleg François Magendie (1783-1855) d’emprar les ‘gotes calmants’ —que eren en realitat una solució d’acetat de morfina—, els metges van seguir prescrivint opi, especialment el làudan de Sydenham, que contenia un 1% de morfina (Imatge 3). La morfina s’utilitzava només en alguns dolors crònics, com neuràlgies, i en estats d’agitació, fins que l’any 1840 va començar-se a emprar en el tractament de l’edema agut de pulmó per reduir la dificultat respiratòria i l’ansietat associada.

Tot va canviar, però, amb el descobriment de les xeringues hipodèrmiques. Com passava amb molts altres fàrmacs, la morfina s’utilitzava sense saber com aconseguia els efectes. No va ser fins el 1977 que investigadors suecs i nord-americans demostrarien que els efectes de la morfina s’explicaven per la seva acció sobre diferents subtipus de receptors del sistema nerviós central. Actualment, la morfina es fa servir per tractar el dolor si bé s’han de tenir en compte possibles efectes indesitjables com el restrenyiment, les nàusees i la depressió respiratòria.

Tant la morfina com els seus derivats també presenten efectes antitussígens. A partir de la morfina s’han obtinguts derivats de síntesi química que s’utilitzen també en terapèutica. Des de l’any 1986, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) publica i actualitza una guia de diferents esglaons que recomanen seguir pel tractament del dolor, on la morfina i altres opioides tenen un paper rellevant.

Imatge 3. Thomas Sydenham (1624-1689) reconegut metge i epidemiòleg anglès, que va emprar làudan que va portar el seu nom, una tintura de l’opi, pel tractament del dolor i altres afeccions dels seus malalts / Britannica

La primera administració de morfina subcutània, emprant una xeringa hipodèrmica, la va realitzar el metge escocès Alexander Wood (1817-1884) l’any 1853 per injectar el fàrmac a la seva esposa greument malalta de càncer. Aquest fet fou possible perquè el metge irlandès Francis Rynd (1811-1861) havia inventat l’agulla buida el 1845 (Imatge 4), que va permetre per primera vegada injectar a sota de la pell substàncies solubles en aigua per poder arribar després a tot l’organisme.

No obstant, el mateix 1853, fou el metge francès Charles-Gabriel Lavaz (1791-1855) qui va permetre l’ús generalitzat de la xeringa quan va dissenyar-ne una de molt més adequada. La disponibilitat d’aquest estri va canviar radicalment l’ús de la morfina, que va créixer de manera exponencial. La seva utilització es va popularitzar fins a l’extrem que el novel·lista Jules Verne (1828-1905), que amb la morfina va alleujar el dolor provocat per una ferida de tret al peu, li va dedicar un sonet que titulà À la morphine (1886).

Finalment, gràcies a l’avenç tecnològic que representà la xeringa, els metges començaren a emprar-la amb notable entusiasme. Inevitablement, però, els casos de dependència farmacològica no trigaren en arribar.

Imatge 4. Agulla hipodèrmica inventada per Francis Rynd (1811-1861) el 1845 que va permetre injectar substàncies com la morfina a nivell subcutani / LITFL

A part dels notables beneficis terapèutics dels opioides, els efectes secundaris i el seu potencial ús addictiu es coneixen des de fa segles. La primera epidèmia causada per la morfina es va associar a conflictes bèl·lics com la Guerra de Crimea (1853-1856), la Guerra de Secessió als Estats Units (1861-1865) i la Guerra Francoprussiana (1870-1871).

L’ús generalitzat de la morfina per atendre el dolor dels combatents ferits va suposar l’aparició de nombrosos casos d’addicció un cop finalitzats els conflictes bèl·lics, el que portà a denominar la morfinomania com la “malaltia dels soldats”. Aquests problemes van estimular la cerca de nous analgèsics opioides de síntesi, que fossin més potents i amb menys efectes indesitjables i menys addictius. Un dels nous descobriments va ser l’opioide sintètic heroïna que es pensava, erròniament, que no seria addictiva.

La recent crisi dels opioides dels Estats Units ha estat provocada per l’ús incontrolat de l’oxicodona i l’aparició d’un nombre important de pacients amb addicció quan passaven a consumir heroïna. Ha ocasionat milers de morts i ha portat a una gravíssima situació d’emergència nacional. Part d’aquests problemes es reflecteixen a la sèrie Dopesick: història d’una addicció (2021) (Imatge 5). Esperem que tot plegat no afecti l’ús terapèutic dels opioides en l’alleujament del dolor, com ha succeït en els darrers quaranta anys. 

Imatge 5. Anunci publicitari de la sèrie americana Dopesick: història d’una addicció (2021), que reflecteix la problemàtica de la terrible crisi dels opioides als Estats Units / HBO

La repercussió social de l’ús de la morfina, com a tractament mèdic o com a droga, ha tingut també repercussió en el món de les humanitats a través d’obres pictòriques i literàries. El quadre La morfina / La morfinòmana (1894) de l’escriptor i pintor Santiago Rusiñol (1861-1931) és probablement un dels més conegut. Ell mateix havia tingut un llarg contacte amb la morfina, que va rebre entre 1889 i 1899, i a la que es va fer addicte a conseqüència d’un tractament mèdic per una caiguda quan era a París.

Rêverie és una altra obra de Rusiñol, coneguda també com La Medalla, Abans de la morfina o Abans de prendre l’alcaloide (1894), on mostra la mateixa noia asseguda al llit mirant atentament la droga (Imatge 6). D’altra banda, alguns quadres pintats poc després pel també català Hermen Anglada-Camarasa (1871-1959) que semblen relacionar-se clarament amb les drogues: és el cas de La droga (1901) i El paó blanc (1904), on no s’acaba d’aclarir, però, si es tracta o no de morfina.

El més explícit és el que va pintar el 1902, que titulà La morfinòmana: es tracta d’una dona d’alta condició social en un cafè, amb una expressió hipnòtica que indica que està sota els efectes de la morfina. En el cas de la literatura, el relat més conegut és Morfina (1926) del metge rus Mijail Bulgákov (1891-1940) (Fig. 6). També és interessant la lectura dels articles La casa del silenci i El morfiníac que el propi Rusiñol va escriure respecte a l’addicció a la morfina.

Imatge 6. Dues mostres de la repercussió de la morfina en el món de les humanitats: quadre Rêverie (1894) de Santiago Rusiñol (1861-1931)(Museu Cau Ferrat, Sitges) i portada d’una edició russa del relat Morfina de Mijail Bulgákov (1891-1940) / Museu de Sitges i Noble

La dexametasona és l’antiinflamatori esteroide més utilitzat avui en dia i va sorgir com a resposta a la baixa disponibilitat de la cortisona, el seu equivalent d’origen animal. El descobriment de la cortisona va valdre la concessió del Premi Nobel de Medicina de 1950 als nord-americans Edward Kendall (químic, 1886-1972) i Philip Hench (metge, 1896-1965) de la Clínica Mayo i al químic polonès Tadeusz Reichstein (1897-1996) de la Universitat de Basilea (Imatge 2).

Al 1930 Hench va observar que els pacients amb artritis reumatoide (inflamació de les articulacions) milloraven quan patien icterícia (coloració groga de pell i mucoses). A partir d’aquesta observació va deduir que la bilis contenia una substància antiinflamatòria, i va demostrar la seva teoria tractant una pacient de 29 anys amb un brot d’artritis reumatoide amb aquesta substància extreta de la bilis, la cortisona.

Kendall i Hench van demostrar que a l’escorça de les glàndules suprarenals es produïen hormones de 4 anells (corticoesteroides) que estaven implicades en el control del metabolisme i dels processos inflamatoris, i que es produïa com a resposta en les situacions d’estrès. Una d’aquestes hormones corticoesteroides és la cortisona, que es converteix en la seva forma activa en cortisol (també coneguda com hidrocortisona) al nucli de les cèl·lules.

Imatge 2. Tadeusz Reichstein (esquerra), Edward Kendall (centre) i Philip Hench (dreta) / Wikimedia

La cortisona es va comercialitzar a mitjans del segle XX i es va convertir en un èxit de vendes, tant que els fabricants no podien cobrir la demanda. La síntesi de cortisona es feia mitjançant el mètode desenvolupat pel químic nord-americà Lewis Sarett (1917-1999), de la companyia farmacèutica Merck, que emprava bilis de bous. Afortunadament, el 1952 Russell Marker (1902-1995), també químic nord-americà,  va sintetitzar cortisona a partir de diosgenina, un esteroide d’origen vegetal de la família de plantes Dioscorea (Imatge 3). A través de diverses reaccions químiques, Russell podia convertir la diosgenina en qualsevol altre compost amb la mateixa estructura química.

Producció massiva de cortisona

La producció massiva de cortisona va donar peu al disseny de nous corticoesteroides més potents i amb menys efectes secundaris. Els corticoesteroides es classifiquen en dos grans grups: els glucocorticoesteroides, que regulen el metabolisme de la glucosa de l’organisme, i els mineralcorticoides, que controlen la retenció de líquids i sals.

La cortisona és un glucocorticoesteroide i entre els seus derivats sintètics es troba la fludrocortisona (que no és apta pel consum humà), la prednisona i la seva forma activa prednisolona (desenvolupades al 1955 per l’empresa Shering i que són menys potents que la cortisona i tenen menys efectes secundaris), la triamcinolona (que té uns efectes secundaris molt potents, pel què el seu ús és limitat) i la dexametasona, desenvolupada en paral·lel per Glen E. Arth i els seus col·laboradors a Merck al 1958 sota el nom comercial Decadron® i, per Eugene P. Oliveto a l’empresa Schering. 

Imatge 3. Planta de tipus Dioscorea (esquerra) i estructura química de la diosgenina (dreta). / Wikimedia

La popularitat de la dexametasona entre el públic en general es va tornar a revifar durant la pandèmia de COVID-19 del 2020. En un moment social de confusió, en què l’alta mortalitat dels pacients greus amb COVID-19 omplien les noticies a tots els mitjans, la dexametasona (Imatge 4) va ser un dels fàrmacs que es va provar per tractar de pal·liar els símptomes en casos greus.

Des del començament es va observar que els casos més agressius de COVID-19 anaven acompanyats de certa inflamació i que el tractament amb antiinflamatoris podia ajudar a millorar als pacients. Gràcies a l’estudi RECOVERY, publicat a mitjans de juny de 2020 i liderat per la Universitat d’Oxford, es va demostrar que la dexametasona reduïa un terç la mortalitat dels pacients greus.

Això sí, només era efectiva en el casos greus en els quals ja es necessitava respiració assistida. Les recomanacions actuals estableixen que només es donaria dexametasona en pacients amb COVID-19 que estiguin rebent oxigen o amb respiració assistida. 

Imatge 4. Vials de dexametasona per al tractament de casos greus de COVID-19 / Getty Images

L’èxit històric de la cortisona no va quedar lliure de polèmica. El seu èxit va afavorir el seu abús, intencionat o per desconeixement. L’any 1955, l’actor James Mason va rebre la inspiració per fer una pel·lícula a partir d’una història de la revista The New Yorker. El protagonista era un mestre d’escola de l’estat de Nova York  que patia periarteritis nodosa, una malaltia incurable i mortal en aquella època, i que havien tractat amb un nou fàrmac miraculós desenvolupat a la Clínica Mayo.

Es va curar però li va canviar la personalitat: es va tornar irritable, actuava impulsivament (llençava les camises després de posar-se-les una vegada i va arribar a llençar el televisor perquè deia que li fregia el cervell). El seu metge va deduir que tots aquest canvis eren efectes secundaris causats per una dosi massa elevada de cortisona, el fàrmac miraculós que estava prenent. En reduir-li la dosi, l’home va tornar a recuperar la seva personalitat.

Avui en dia aquest fenomen es coneix com a psicosi per esteroides, i només es produeix en un 5% dels tractaments i on la dosi és massa alta. Els efectes secundaris més freqüents de la cortisona són la depressió, els canvis d’humor i la fragilitat d’óssos. James Mason va quedar tant captivat per aquesta història que va manar fer-ne un guió i interpretar el paper protagonista de la pel·lícula Bigger than life (1956) (Imatge 5). Es considera una crítica àcida de la classe mitjana de l’època i una paràbola de l’addicció, però va ser un fracàs de taquilla, tot i considerar-se una de les millors obres del seu director, Nicholas Ray.

Imatge 5. Cartell de 'Bigger than Life' (1956), protagonitzada per James Mason / 20th Century Fox

Les propietats antiinflamatòries de la cortisona la van popularitzar de seguida. Als pilots d’avió nazis de la Segona Guerra Mundial els servia per donar energia i per combatre el mal d’alçada. El rumor és que aquests pilots consumien glàndules suprarenals de vaca (que contenien cortisona de manera natural) per poder pilotar durant hores. Deien que, en secret, els nazis traslladaven glàndules suprarenals de vaca en submarí, des de l’Argentina fins a Alemanya. No hi ha constància d’aquest rumor i sembla que les investigacions no van portar enlloc, oficialment.

La dexametasona, juntament amb les amfetamines i altres fàrmacs, també es van fer populars entre els escaladors de gran alçada per combatre el mal d’alçada, l’edema cerebral de les alçades i donar energia per arribar al cim. Exemples de l’ús de la dexametasona es poden veure al documental Storm over Everest produït per Frontline (programa d’investigació periodística als Estats Units) en el qual els protagonistes relaten com van injectar dexametasona a Sandra Hill, una de les escaladores, per tractar el seu mal d’alçada i “reviure-la” durant el descens de l’Everest al 1996, en el que es considera un dels accidents més mortals de l’Everest, i en que van morir vuit persones durant una tempesta imprevista.

Un dels sobrevivents va relatar la seva experiència al llibre Into Thin Air, i Hollywood en va fer la pel·lícula Everest, estrenada al 2015 (Imatge 6). L’efecte energitzant de la dexametasona va provocar que l’Agència Mundial d’Antidopatge la consideri una substància dopant. Un altre dels usos problemàtics i il·legals és el que es dona als bordells de Bangladesh, on les noies adolescents prenen el fàrmac per obtenir energia, augmentar de pes i ser més atractives pels seus clients. 

Imatge 6. Cartell de Everest (2015) / Universal Pictures

Actualment la dexametasona (Imatge 7) s’obté a partir de la progesterona, una hormona sexual amb estructura esteroide, i aquesta s’obté a través de diverses reaccions químiques produïdes per enzims bacterians a partir de diosgenines, coricoesteroides d’origen vegetal. La dexametasona, juntament amb la prednisona, són els corticoestereoides més utilitzats avui en dia. Són el tractament d’elecció de malalties greus amb un fort component inflamatori, com la malaltia de Crohn i l’artritis reumatoide, encara que també s’utilitzen per tractar reaccions al·lèrgiques fortes i atacs d’asma.

La dexametasona es pot fer servir com a teràpia complementària en alguns tipus de càncer, reduint la inflamació associada als tumors i disminuint els efectes secundaris de la quimioteràpia. En alguns càncers de la sang destrueix les cèl·lules malignes i també es fa servir per suplir la mancança de glucorticoides en pacients amb insuficiència suprarenal, com la malaltia d’Addison. Es pot administrar per diverses vies: oralment, amb injeccions o bé tòpicament per tractar problemes de pell.

Efectes secundaris

En tractaments breus té pocs efectes secundaris però en tractament perllongats o crònics pot causar efectes no desitjables com l’augment de pes, o fins i tot efectes més greus com trastorns mentals, osteoporosi, supressió del sistema immunològic i inactivació de les glàndules suprarenals. Si el tractament perllongat es retira de forma brusca, pot provocar un síndrome d’abstinència greu, com li va passar a Jesse Easterling, un escalador que va ingressar a la clínica del Camp Base de l’Everest amb al·lucinacions, urticària per tot el cos, inflat i amb una bola de greix enorme al coll.

Davant d’aquest quadre, el metge ignorava què li passava. En revisar tota la medicació d’en Jesse van descobrir 30 vials plens de dexametasona (molts més dels que el propi metge tenia per tractar a tots els escaladors durant la temporada d’ascens) i quatre comprimits de dexametasona d’un pot de 90 comprimits. Jesse havia estat consumint preventivament pel mal de muntanya grans quantitats de dexametasona durant quatre setmanes i va deixar de prendre-la d’un dia per l’altre, provocant-li i un brot psicòtic i una crisi adrenal, les seves glàndules suprarenals van deixar de funcionar. Després de passar uns quants dies ingressat i en un estat de salut deplorable, se’n va sortir, va poder tornar a casa i denunciar el metge que li havia prescrit erròniament la dexametasona. En paraules seves “va tenir sort”.

Imatge 7. Composició de la dexametasona / Wikimedia

L’artemisinina és un fàrmac de procedència natural que s’obté a partir de la planta artemísia (Artemisia annua L), que en xinés s’anomena qinghao. Tant l’artemisinina com altres fàrmacs derivats s’utilitzen actualment pel tractament del paludisme. Aquesta malaltia, també coneguda com malària, és de causa infecciosa produïda per protozous (per diferents espècies de Plasmodium), que són transmesos als éssers humans per la picada de la femella del mosquit anòfel (Anopheles). La malaltia es caracteritza per calfreds, febre, suor, cefalea i fatiga i que, si no es tracta adequadament, pot agreujar-se provocant problemes hepàtics, renals, anèmia i convulsions.

Fa mil·lennis que la planta artemísia s’utilitza com a remei, si bé l’ús com antipalúdic s’atribueix al metge xinés, lingüista, practicant taoista, filòsof, polític i escriptor Ge Hong (283 - 343) (Imatge 2). Ell emprava infusions de fulles i fruits de qinghao per tractar el que es denominaven febres intermitents o febres dels pantans, entre les quals s’incloïen les febres palúdiques.

Imatge 2. Ge Hong (283 - 343), polifacètic metge xinès que, per primera vegada, va descriure els efectes terapèutics de les infusions d’artemísia. Wikimedia /

Com s’ha comentat prèviament, l’artemisinina prové de la planta artemísia, però no està del tot clar d’on deriva el nom d’aquesta planta medicinal. Una primera teoria atribueix el nom de la planta a la mitologia grega, concretament a Artemisa o Àrtemis, deessa de la caça i de les virtuts curatives. En moltes de les imatges en què se la representa (Imatge 3A), aquesta deessa va armada amb un arc i una fletxa. Una altra teoria defensa que el nom de la planta prové de la reina Artemísia II de Cària (de la zona actual de Turquia) a qui se li atribuïen amplis coneixements sobre botànica. Després de la mort del seu germà i marit, el rei Mausol, es diu que la reina barrejava les cendres del marit en les begudes com una forma de pal·liar el seu dol (Imatge 3B).

Imatge 3A. Àrtemis o Artemisa, deessa grega de la caça, pintada al segle XIX per Francesco Hayez (1791-1882), habitualment representada armada amb un arc i una fletxa. Wikimedia Imatge 3B. Reina Artemísia II de Cària que es prepara una beguda amb les cend /

El paludisme va afectar de manera important els soldats durant la Guerra de Secessió Nord-americana i les dues Guerres Mundials. En aquella època s’utilitzava la quinina, primer fàrmac antipalúdic, que havia estat aïllada a principis del s. XIX. De tota manera, l’ús continuat de la quinina va afavorir l’aparició de paràsits resistents al fàrmac, problema que s’accentuà durant la Guerra del Vietnam (1955-1975). 

Per aquest motiu els xinesos, directament implicats en el conflicte bèl·lic, el 1967 van decidir endegar de manera secreta el denominat Projecte 523 amb l’objectiu d’aconseguir nous antipalúdics i solucionar el problema de les resistències. Un grup important de científics xinesos van aconseguir que el qinghao deixés de ser desconegut al món Occidental, quan van aïllar, identificar i demostrar l’eficàcia del seu principi actiu, que van anomenar artemisinina. Això va tenir un mèrit especial perquè es va realitzar íntegrament a la República Popular de la Xina, durant els temps difícils de la Revolució Cultural i amb una instrumentació científica antiquada, que s’havia abandonat a Occident feia anys. Aquesta recerca i l’obtenció de l’artemisinina va permetre alleujar el paludisme a milers de soldats (Imatge 4).

Imatge 4. Soldats rebent antipalúdics durant la Guerra del Vietnam. Vietnam Soldier /

Per obtenir remeis a partir de les plantes s’han utilitzat i s’utilitzen diferent mètodes d’extracció. Pel cas de l’artemisinina, s’havia emprat l’ebullició de les fulles i les flors de la l’artemísia. De tota manera, Ge Hong ja havia suggerit que aquest procediment inactivava el principi actiu i que, per tant, era millor preparar infusions en fred. Ell aconsellava simplement submergir un manat de la planta en aigua i després beure el líquid. Tot i que pugui sorprendre, també utilitzava l’orina com a líquid extractor dels principis actius de plantes.

Aviat, però, el mètode d’extracció perdria rellevància, amb l’obtenció de fàrmacs a partir de la síntesi química. Va ser a la dècada de 1980, que grups de recerca xinesos van obtenir preparats semisintètics (Imatge 5). Inicialment, el més important va ser la dihidroartemisinina, que va propiciar l’obtenció d’altres derivats com l’artemèter i l’artesunat, en formulacions orals, injectables i rectals. Finalment, es va obtenir un derivat totalment sintètic, l’arteflen.

Imatge 5. Estructures químiques de l’artemisinina i dos dels seus derivats semisintètics. Drug Bank /

Com amb altres descobriments, el de l’artemisinina tampoc no ha estat lliure de polèmica. La premsa científica va ser molt crítica amb la concessió del Premi Lasker (2011) i del Premi Nobel de Fisiologia o Medicina (2015) a una de les científiques que van participar en el descobriment, la química xinesa Tu Youyou (1930-) (Imatge 6). S’adduïa que en el projecte havien participat centenars de científics xinesos a més de la professora Tu. 

Iniciat el 1967, el Projecte 523 xinés per a obtenir nous antipalúdics no va tenir massa èxit. Va ser per aquesta raó que, dos anys després, els seus responsables van sol·licitar la col·laboració de la professora Tu Youyou, química experta en principis naturals que treballava a l’Institut Xinès de Matèria Mèdica. Com a directora de l’equip, Tu es va encarregar d’analitzar els remeis emprats per la medicina tradicional xinesa que poguessin tenir efectes antipalúdics. Amb els seus col·laboradors, Tu va revisar centenars de fórmules tradicionals i extractes vegetals, com el qinghao.

Va utilitzar baixes temperatures d’extracció com havia descrit Ge Hong i va modificar químicament els compostos obtinguts per reduir-ne la toxicitat. Tu i el seu grup de recerca van presentar la fórmula química del compost i més endavant, amb altres col·laboradors, van separar, purificar i determinar l’estructura de l’artemisinina. Per tota aquesta tasca de recerca, Tu i el seu equip, el 1979 van rebre el Certificat d’Invenció Nacional, que reconeixia els seus mèrits en el descobriment de l’artemisinina i en la demostració de la seva eficàcia. També va ser mèrit d’aquests investigadors la realització dels primers estudis clínics. 

L’artemisinina va ser el primer fàrmac desenvolupat íntegrament a la Xina que es va comercialitzar als Estats Units. La concessió del Premi Nobel de Fisiologia o Medicina a Tu Youyou va suposar un reconeixement a tot aquest treball. Era el primer Premi Nobel per a un científic xinès, una científica xinesa en aquest cas, i la tercera dona científica que va rebre un Premi Nobel de Fisiologia o Medicina, després de Gertrude B. Elion (el 1988) i Françoise Barré-Sinoussi (el 2008). A més, Tu havia realitzat tota la recerca al seu país i era també el reconeixement del projecte d’investigació farmacològic de tot un país.

Imatge 6. Retrat oficial de la professora de química xinesa Tu Youyou amb motiu de la concessió del Premi Nobel de Fisiologia o Medicina l’any 2015, per la seva contribució al descobriment de l’artemisinina. Nobel Media /

Com s’ha comentat, inicialment la planta artemísia es feia servir en infusió pel tractament de les febres, entre las quals figuraven les febres palúdiques. A més de l’artemisinina i els seus derivats, actualment es disposa d’altres antipalúdics com per exemple la quinina, la quinidina, la primaquina o la cloroquina. Alguns d’ells, introduïts al mercat farmacèutic abans que l’artemisinina, van provocar l’aparició de resistències. Més recentment, també s’ha descobert una vacuna per prevenir la malaltia. 

Les artemisinines han suposat un canvi important en el desenvolupament de fàrmacs antimalàrics i una gran alternativa als derivats quinolínics. No hi ha cap dubte que constitueixen un dels descobriments farmacològics més importants del darrer terç del segle XX. Van arribar en un moment clau per al tractament del paludisme, ja que la resistència als antipalúdics tradicionals s’havia estès de manera molt important. El seu ús ha contribuït de manera decisiva a la reducció de la mortalitat causada per aquesta malaltia, especialment com a tractaments associats a altres antipalúdics sintètics (Imatge 7).

Imatge 7. Medicament autoritzat per l’Agència Europea del Medicament (EMA) l’octubre de 2011 i disponible actualment a Espanya. Conté una associació d’artenimol (dihidroartemisinina) i piperaquina (derivat de la cloroquina). Alfasigma /

Cap a la dècada de 1920, alguns ramaders van observar una malaltia hemorràgica que patia el seu bestiar durant els estius molt humits. Els animals sagnaven fins a la mort sense que se’n conegués la causa. Va ser Frank W. Schofield (1889–1970), un patòleg veterinari d’Alberta (Canadà), qui va veure que la malaltia no era deguda ni a patògens ni a deficiències nutricionals, sinó al consum de melilot en mal estat (Imatge 1). Aquesta planta té una característica olor dolça, com de vainilla, que es desprèn en tallar-la i que es deu al contingut en cumarina. Schofield i un altre veterinari, Lee M. Roderick (1888-1963), van demostrar que la malaltia del bestiar podia estar relacionada amb la contaminació del fenc de melilots amb fongs durant els estius especialment plujosos i càlids, que impedien assecar el fenc adequadament. La malaltia, per tant, era reversible si als animals se’ls administrava fenc sec o si es realitzaven transfusions amb sang fresca. Aquestes morts de bestiar van ser decisives en la recerca que desenvoluparia més tard Karl Paul Link i el seu equip.

Imatge 1. Melilotus officinalis (esquerra) i Melilotus alba (dreta). Wikimedia /

El bioquímic Karl Paul Link (Imatge 2) i l’estudiant Eugene Wilhelm Schoeffel van començar a interessar-se el 1933 per la substància que estava produint la malaltia del bestiar. Sis anys més tard, un altre col·laborador de Link, Harold A. Campbell, va poder obtenir 6 mg d’una substància que podia explicar la malaltia i que actuava com agent hemorràgic. Dos estudiants més de Link, Mark A. Stathmann i Charles F. Huebner, van establir que l’anticoagulant era la 3,3’-metilenebis-(4-hidroxicumarina), que van anomenar dicumarol, una molècula amb una notable semblança amb la vitamina K, acabada de descobrir pel bioquímic i fisiòleg danès Carl Peter Henrik Dam (1895-1976). Van suggerir que la substància era produïda per un fong que oxidava la cumarina a dicumarina i que es comportava com un antagonista de la vitamina K, mentre que la cumarina no tenia aquests efectes. Definitivament, s’havia descobert l’origen de la malaltia.

Imatge 2. Karl Paul Link (1901-1978). /

El 1945, mentre es recuperava d’una tuberculosi en un sanatori, Link va tenir temps per llegir la història del control de rosegadors i se li va acudir utilitzar els derivats de la cumarina com a raticides. Els animals moririen així d’hemorràgies agudes i es podria evitar els paranys tradicionals per a rosegadors. Quan va tornar al laboratori, el seu grup es va dedicar a la síntesi de derivats de la cumarina natural fins a obtenir-ne més de 150. El número 42 va ser el que finalment va rebre el nom de warfarina. Aquesta substància mostrava un notable perfil farmacològic amb eficàcia per via oral i una semivida d’eliminació perllongada. Aquestes qualitats el feien ideal per al seu ús com a raticida i es va començar a utilitzar el 1948 (Imatge 3). Poc després, Link va proposar el seu ús en clínica. Tenia diversos avantatges sobre els anticoagulants disponibles fins a aquell moment. Podia administrar-se per via oral, de manera que millorava el perfil de l’heparina i, a més, tenia una latència d’efecte terapèutic molt menor que la dicumarina, mantenia la solubilitat en aigua, tenia una gran biodisponibilitat oral i l’efecte es revertia amb vitamina K. El 1954 es va aprovar el seu ús en humans, encara que el seu mecanisme d’acció, la inhibició del metabolisme de la vitamina K, no es va establir fins el 1978.

Imatge 3. Anunci sobre l’ús de la warfarina com a rodenticida (Estats Units, 1957) /

El 1955 es va administrar warfarina al que en aquells moments era el president dels Estats Units, Dwight David Eisenhower (1890-1969), després de patir un infart de miocardi (Imatge 4). Això va disparar el seu ús i les seves vendes considerablement. Tot i això, no sembla que Eisenhower fos el primer estadista a qui es va administrar warfarina. El primer a provar-la podria haver estat el seu adversari polític de l’època, Ióssif  Stalin (1878-1953), a qui, segons diferents estudis històrics, se li hauria administrat el 1953. En aquest cas el motiu no hauria estat terapèutic sinó un enverinament, que podria haver estat la causa de l’hemorràgia cerebral que li va causar la mort.

Dwight D. Eisenhower (1890 – 1969) i Iosif Stalin (1878 – 1953). Wikimedia /

La warfarina és un fàrmac anticoagulant que inhibeix la síntesi hepàtica dels factors de coagulació que depenen de la vitamina K i les proteïnes C i S (Imatge 5). Actualment s’empra en la profilaxi i el tractament del tromboembolisme venós, l’embòlia pulmonar i les complicacions tromboembòliques associades a una fibril·lació auricular i a una substitució de vàlvules cardíaques. També s’utilitza com a teràpia adjuvant per a reduir la mortalitat en casos d’infart de miocardi. A causa del seu estret marge terapèutic requereix un monitoratge periòdic de la International Normalized Ratio (INR)27. Cal recordar, però, que en veterinària es va comercialitzar originàriament com a rodenticida i encara avui s’empra amb aquesta finalitat.

Estructura de la cumarina i de diferents substàncies relacionades: dicumarol, warfarina i vitamina K /

L’àcid valproic és un derivat de l’àcid valèric (Imatge 2), un component de la valeriana. L’origen del terme àcid derivaria del terme acidus, que s’aplica a les substàncies que tenen un sabor picant, com el del vinagre, així com, en química, a la solució que té un pH inferior a 7. Valproic prové probablement de la juxtaposició de val- que recorda a l’àcid valèric i -pro que fa referència a la seva característica com a derivat propílic. Finalment, el sufix –ic és la terminació oficial pels àcids. Tot i que àcid valproic és la denominació comú, també es coneix com a valproat o valproat de sodi, que no són més que la mateixa molècula sense un dels seus protons (H+), en el primer cas, i la sal de sodi de l’àcid valproic en el segon cas, però tenen les mateixes propietats que l’àcid valproic.

Imatge 2. Estructures químiques de l’àcid valproic, el valproat, el valproat de sodi i de l’àcid valèric. / Elaboració pròpia

No està clar i hi ha fins a quatre possibles teories. Alguns autors argumenten que el terme valeriana prové de Galeri (Gaius Galerius Valerius Maximianus) (Imatge 3), emperador romà (305-311) que hauria estat el primer que va utilitzar aquesta planta amb objectius terapèutics. Altres historiadors mantenen que l’origen podria estar associat a Valèria, província romana fundada l’any 298 per l’emperador Dioclecià, i anomenada en honor de Galèria Valèria, la filla de Dioclecià i esposa de Galeri. D’altra banda, molts autors assenyalen que el terme llatí valere, “trobar-se sa i fort, ser fort”, és el que associaria el seu nom com a medicina popular en el tractament de l’ansietat i de la histèria. I la quarta teoria  que alguns autors defensen és que la denominació alemanya de la valeriana, Baldrian, podria ser l’origen del terme, que tindria els seus orígens en Baldur (Balder o Baldr) (Imatge 3), déu germànic de la llum, la bondat, la puresa i la bellesa.

Imatge 3. Bust de l’emperador romà Galeri (Gaius Galerius Valerius Maximianus) (esquerra) i l’assassinat de Baldur a mans de Höðr i Loki, segons un manuscrit islandès del segle XVIII (dreta). / Wikimedia

Sintetitzat per primera vegada pel químic americà Beverly S. Burton al 1881, l’àcid valproic és el resultat de la cerca d’un dissolvent orgànic anàleg a l’àcid valèric (Imatge 4). L’àcid valèric és un líquid oliós i amb una olor molt desagradable, alguns diuen que fa olor a formatge ranci o mitjons bruts. Després d’obtenir l’àcid valproic, aquest va ser utilitzat com a dissolvent de forma freqüent durant els anys següents. Durant la Segona Guerra Mundial (1939-1945), científics alemanys van redescobrir aquest dissolvent i, una vegada acabat el conflicte bèl·lic, es va convertir en un conegut diluent emprat per les empreses farmacèutiques fins la dècada de 1960. 

Imatge 4. Portada de l‘article original de Beverly S. Burton, publicat l’any 1882 a la revista American Chemical Journal, en el que es descriu la síntesi de l’àcid valproic. / American Chemical Journal

Durant la dècada de 1960, Pierre Eymard va descobrir gairebé sense voler que l’àcid valproic era un antiepilèptic. Eymard va sintetitzar derivats de la kel·lina com a part de la seva tesi a la Universitat de Grenoble, sota la supervisió de Georges Carraz. Va voler provar l’activitat farmacològica d’alguns d’aquests compostos, però gairebé era impossible dissoldre’ls. Els germans Hélène i Yves Meunier li van suggerir que emprés àcid valproic per a solubilitzar-los. Eymard va comprovar que el primer derivat de kel·lina es dissolia perfectament amb àcid valproic. Carraz li va suggerir que fes un ampli cribatge i Eymard va descobrir que l’administració d’àcid valproic tenia un notable efecte antiepilèptic. Hélène Meunier també va emprar àcid valproic per dissoldre un altre compost i sorprenentment, també va mostrar efectes antiepilèptics. Dos compostos diferents tenien efecte antiepilèptic? No, Meunier va excloure l’atzar dels resultats i va emprar directament l’àcid valproic, confirmant que aquest era el compost amb efecte antiepilèptic. El grup de Carraz publicà l’efecte clínic i l’any 1967 es va autoritzar la comercialització de la seva sal sòdica (valproat de sodi) com a medicament de consum humà a França. Tot i que aquesta història de troballes aleatòries per recercadors espavilats no és acceptada per tots els historiadors, és ben conegut que l’èxit té molts pares i el fracàs és orfe. 

L’àcid valproic és el nom comú de la molècula però també es coneix com a àcid 2-propilvalèric, àcid n-propilacètic, o àcid 2-propilpentanoïc. És un compost orgànic, és a dir, la seva estructura està formada per una cadena de carbonis. Les propietats anticonvulsives de l’àcid valproic es deuen a que augmenta la concentració dels neurotransmissors GABA (àcid γ-aminobutíric o àcid gamma-aminobutíric) (Imatge 5) al sistema nerviós central mitjançant la inhibició dels enzims que degraden el neurotransmissor GABA i estimulant l’enzim que el sintetiza. L’augment de concentració de GABA també contraresta l’acció dels neurotransmissors excitadors, com el glutamat i la dopamina, entre d’altres. 

Actualment, l’àcid valproic s’empra en monoteràpia o com a teràpia complementària en el tractament de moltes epilèpsies, sobretot en les crisis d’absència (petit mal). Habitualment és el tractament de primera opció perquè causa pocs efectes indesitjables greus. Però cal tenir en compte que pot causar problemes hepàtics, especialment en nens de menys de dos anys, i pot causar defectes congènits al fetus durant l’embaràs.

Imatge 5. Estructures químiques de l’àcid valproic i del neurotransmissor GABA. / Elaboració pròpia

Margaret Sanger i Katharine McCormick (Imatge 2), amigues de tota la vida, van ser les dues mecenes dels anticonceptius orals. Margaret Sanger (1879-1966), infermera a Nova York, va entendre que l’alliberament de les dones passava per poder planificar la maternitat. El 1916 va obrir la primera clínica de control de la natalitat als Estats Units, molt orientada a protegir les dones immigrants i de classe baixa del perill dels embarassos no desitjats. Va fundar un diari i la van detenir vàries vegades pels missatges que publicava.

Katharine McCormick (1875-1967) era activista pels drets de les dones, líder del moviment sufragista americà i la segona dona en obtenir un títol en biologia del Massachussets Institute of Technology (MIT). El 1950 es va quedar vídua i va acabar controlant una bona part de la fortuna familiar d’una gran empresa de material agrícola. L’activisme de McCormick va fer que, durant la dècada de 1920, quan viatjava cada estiu a Europa, tornés a casa amb centenars de caixes de diafragmes amagats a les vores dels vestits i abrics. El diafragma, el mètode anticonceptiu, es fabricava a Europa però estava prohibit a Estats Units.

El 1953, les dues amigues, que ja passaven de la setantena, es van reunir amb Pincus i Chang, els investigadors que van desenvolupar els primers anticonceptius orals. A Sanger no li va costar convèncer a McCormick, que va establir una donació anual de més de $150.000 al centre de recerca que dirigia Pincus, fins arribar als dos milions de dòlars, uns fons que van ser clau per desenvolupar el que serien els primers anticonceptius orals.

Imatge 2. Margaret Sanger a l’escquerra, i Katharine McCormick a la dreta. / UCLA i GETTY IMAGES

Gràcies a experiments en animals se sabia que una dosi elevada de progesterona frenava l’ovulació. A més, altes dosis d’altres hormones de la mateixa família, com els andrògens o els estrògens, podien tenir un efecte similar en animals. El 1939 el químic americà Russell Marker (1902-1995) va sintetitzar progesterona a partir d’extractes de sarsaparrilla i un seguit de reaccions químiques que es coneixen com la Degradació de Marker. Malauradament, el procés per obtenir aquests extractes era massa car per ser pràctic.

En la seva cerca per una alterativa a la sarsaparrilla, Marker va descobrir que a Mèxic les dones portaven generacions menjant les arrels del barbasco (o “cap de negre”, de nom tècnic Dioscorea mexicana), un tipus de nyam, quan no volien quedar-se embarassades. El nyam té diosgenina, una molècula amb una estructura similar a la progesterona, que quan es sotmetia a la degradació de Marker se n’obtenia progesterona. Als anys 1940, el químic Carl Djerassi (1923-2015), un dels principals experts en hormones als Estats Units, va trobar una manera efectiva i barata de sintetitzar progestina (la forma sintètica de la progesterona) a partir d’extractes de la diosgenina dels nyams mexicans.

Djerassi (Imatge 3) va col·laborar amb els químics mexicans Luis E. Miramontes (1925-2004) i George Rosenkranz (1916-2019) i, l’any 1951, van aconseguir sintetitzar un derivat de la progesterona que no tan sols era relativament fàcil d’obtenir sinó que també era molt més estable que els que s’havien vist fins llavors: es podia donar per via oral i no perdia les seves qualitats. Era la 19-noretisterona, que uns anys després es convertiria en el component principal dels primers anticonceptius orals.

Imatge 3. D’esquerra a dreta, Carl Djerassi, Luis E. Miramontes i George Rosenkranz / Wikimedia

Els anticonceptius orals sempre han contingut un derivat de la progesterona i un estrogen. La quarta generació d’anticonceptius orals (la versió actual) tenen entre 30-50 µg d’estrògens i 0,3-1 mg de progesterona (Imatge 4), una dosi molt més baixa que les píndoles originals (100-175 µg d’estrògens i 10 mg de progesterona) cosa que ha permès també evitar gran part dels efectes indesitjables de les primeres píndoles. Es distribueixen en diferents formats. La més típica és la monofàsica, quan cada píndola té la mateixa quantitat d’hormones. Es prenen durant 21 dies, seguits d’una setmana de descans. Una variant és la píndola fàsica, també amb un cicle de 21 dies però amb quantitats variables d’hormones. 

Aquesta combinació de progesterona i estrogen no tan sols atura l’ovulació sinó que fa que el moc que recobreix el coll de l’úter s’espesseixi, cosa que frena la pujada dels espermatozous cap a les trompes de Fal·lopi, on han de fecundar l’òvul. També tenen altres efectes que es creu que podrien interferir amb la implantació de l’òvul a les parets de la matriu, tot i que això no està demostrat. Sí que se sap que el derivat de progesterona inhibeix l’ovulació frenant la producció de les hormones que estimulen els ovaris, de manera que els fol·licles que han d’alliberar l’òvul no maduren. Per la seva banda, els estrògens reforcen aquest efecte i eviten els sagnats excessius perquè estabilitzen l’endometri.

Imatge 4. Els principals components dels anticonceptius orals / Lecturio

Els anticonceptius orals (Imatge 5) tenen una gran eficàcia des de la primera pastilla: només es veuen 3 embarassos l’any en cada mil dones que els prenen. El risc d’embaràs és més alt si es cometen errors, el més freqüent dels quals és saltar-se alguna de les píndoles del cicle. A més, tenen un efecte regulador del cicle menstrual. Però malgrat les millores en les proporcions d’hormones, els anticonceptius orals tenen efectes secundaris importants.

La trombosi és l’efecte secundari més comú, tot i ser relativament baix. Per posar-ho en perspectiva, de cada 10.000 dones que prenen anticonceptius orals, es veuen 9 trombosis, per 30 de cada 10.000 en dones embarassades. Avui en dia, per minimitzar aquest risc s’evita donar la píndola quan hi ha altres factors de risc, com fumar i tenir més de 35 anys. 

La píndola també està relacionada amb un augment de risc de càncer de cèrvix, pit i fetge en dones, tot i que en percentatges molt petits. D’altra banda, la píndola redueix el risc de càncer d’ovari i úter. A més de prevenir l’embaràs, la píndola té altres efectes positius relacionats amb el control del cicle menstrual: redueixen les dismenorrees (dolor menstrual) i menorràgies (sagnat abundant i llarg), suavitzen els efectes de l’endometriosi, etc. El balanç, doncs, sol considerar-se positiu, per això son fàrmacs que continuen sent populars.

Imatge 5. La píndola anticonceptiva / Wikimedia

Els anticonceptius orals han transcendit la seva importància mèdica per convertir-se en l’element essencial en la revolució sexual i l’empoderament de la dona del segle XX. Encara que van poder accedir a l’educació superior a mitjans del segle XX, s’esperava que continuessin fent de mestresses de casa, com les seves mares, limitant molt la seva entrada al món laboral. La píndola va ser comercialitzada amb el missatge de que servia per controlar la menstruació amb la oposició del Papa Pau VI, que havia anunciat que era pecat.

Els anticonceptius orals van donar a les dones un control directe dels seus embarassos i van canviar les regles del joc. L’arribada de la píndola a la dècada del 1960 va contribuir a una sèrie important de canvis socials englobats dins el que s’ha anomenat la segona onada del feminisme. L’entrada de les dones casades al mercat laboral es va accelerar: als Estats Units es va doblar entre 1960 i 2013.

En aquest mateix període, va augmentar sis vegades el nombre de dones que completaven una carrera universitària i cinc vegades el número que aconseguien un doctorat, que des de llavors ja ha assolit la paritat. Més de 300 milions de dones de tot el món fan servir anticonceptius orals. Superada la necessitat social de disposar d’un anticonceptiu efectiu que pogués ser controlat per les dones, en les últimes dècades s’ha investigat amb més interès una versió masculina, sobretot per repartir d’una manera més equitativa la responsabilitat del control de la natalitat entre els dos sexes.

Segona onada feminista. 50è aniversari del vot sufragista a Nova York, 26 Agost 1970. Foto de Fred W. McDarrah / Getty Images

El descobriment de l’heparina parteix dels estudis que van portar a terme investigadors alemanys i francesos durant el segle XIX sobre unes substàncies endògenes denominades peptones. Van demostrar que aquestes podien alterar la coagulació de la sang i, una d’elles, la van etiquetar com antitrombina degut a que impedia la formació de trombes sanguinis. Més tard, aquesta substància resultaria ser l’heparina. De tota manera, el descobriment pròpiament dit de l’heparina s’atribueix als investigadors nord-americans Jay McLean (1890-1957) i William Henry Howell (1860-1945).

El primer, el 1916 quan escara era estudiant de medicina, va demanar treballar al laboratori de Howell i, aquest, li va proposar estudiar productes endògens que afectaven la coagulació de la sang. Els primers resultats que va obtenir McLean van constatar certs efectes anticoagulants d’algunes d’aquelles substàncies. Però no ho va poder publicar perquè Howell preferia centrar-se en substàncies que presentaven l’efecte contrari, és a dir, les que afavorien la coagulació.

No va ser fins el 1917 quan Howell donaria importància a l’efecte anticoagulant de certs derivats fosfolipídics i ho va fer públic en una conferència científica. Un any després, Howell i un dels seus col·laboradors, Luther Emmett Holt (1895-1974), publiquen l’article on per primera vegada s’introdueix el terme heparina, a més de confirmar els seus efectes anticoagulants (Imatge 2). Howell va aconseguir la llicencia d’ús de l’heparina com anticoagulant però les poques quantitats que se n’obtenien, les impureses del compost i la toxicitat que presentava, van endarrerir quasi vint anys la veritable utilització clínica de l’heparina.

Imatge 2. Primera pàgina de l’article publicat pels investigadors nord-americans Howell i Holt el 1918 a la revista American Journal of Physiology. / Physiology.org

Encara que es tracta de fàrmacs molt diferents, l’heparina i la insulina comparteixen alguns protagonistes de la seva història. Un d’ells va ser el metge i investigador canadenc Charles Best (1899-1978) (veure el capítol sobre la insulina i el descobriment amb Frederick Banting). Pel que respecte a l’heparina, Best va recuperar els treballs previs de Howell i McLean per avançar en el seu ús clínic. Quan Howell ja s’havia jubilat i McLean es dedicava a altres temes de recerca, Best i altres investigadors van contribuir a apropar l’ús de l’heparina a la pràctica clínica.

Entre ells cal destacar Albert Fischer, Erik Jorpes (1994-1993),  Arthur F. Charles (1905-1972), David A. Scott (1892-1971) i Gordon Murray (1896-1976). Gràcies a tots ells, entre 1933 i 1936 es va aconseguir purificar i cristal·litzar l’heparina, es trobà una font més adequada d’obtenció (fetge, budells i pulmons de vaca i porc) i s’aconseguiren quantitats elevades d’heparina a un preu raonable que, en definitiva, permetria  administrar-la als humans per tractar processos trombòtics.

Best va treballar als Laboratoris Connaught amb el químic Peter J. Moloney (1891-1989), qui també havia contribuït a la purificació de la insulina i la penicil·lina (Imatge 3). 

Charles Best (1899-1978) (esquerra) i Peter J. Moloney (1891-1922) (dreta) des dels Laboratoris Connaught de Toronto (Canadà) comparteixen haver participat en el descobriment i la investigació clínica tant de la insulina com de l’heparina / Wikimedia

S’ha comentat que McLean i Howell van descobrir l’heparina l’any 1917. Però van haver de passar vint anys d’investigacions perquè des dels Laboratoris Connaught aconseguissin un medicament amb una heparina segura, de fàcil disponibilitat i amb eficàcia anticoagulant demostrada. La primera administració d’heparina en humans està documentada el 16 d’abril de 1937 i va permetre demostrar que provocava un augment del temps de coagulació sense presentar efectes indesitjables. El 1948, des de Connaught, la bioquímica canadenca Edith Taylor (1899-1993) (Imatge 4) i Peter J. Moloney van millorar el rendiment d’extracció de l’heparina a partir de budell de porc i van obtenir la patent l’any 1952.

Com també ha passat amb altres fàrmacs, tot i utilitzar-se clínicament des de la dècada de 1940, van haver de passar més de trenta anys per esbrinar el mecanisme que explicava l’efecte anticoagulant de l’heparina. Primer es va intuir que l’heparina precisava d’un cofactor sèric per exercir la seva acció. Finalment, el 1973, els investigadors de la Facultat de Medicina de Harvard (Boston, EE.UU.), Robert D. Rosenberg (1937-2020) i Paul S. Damus (1947-), van descriure el mecanisme d’acció de l’heparina: actua per unió a l’antitrombina potenciant l'acció inhibitòria d’aquesta sobre la coagulació de la sang. S’ha demostrat que altres derivats de l’heparina actuen també inhibint el Factor X de la coagulació.

Actualment, l’heparina pura és un mucopolisacàrid preparat a partir de pulmó de vaca i de budell de porc, concretament de la mucosa intestinal. Com a medicament, des de Catalunya es contribueix significativament en la seva producció a través de la farmacèutica Bioibérica. És obvi que la relació inicial amb el fetge s’ha perdut totalment, però el nom d’heparina va ser tan popular que persisteix en el record la seva relació amb l’òrgan d’on es va extreure per primera vegada.

Edith Marjory Taylor (1899-1993) va tenir un paper rellevant en el desenvolupament i la producció de diversos productes de Laboratoris Connaught, entre ells l‘heparina / Connau

L’heparina que coneixem avui en dia no és el compost que Howell va atorgar aquest nom l’any 1918, ni tampoc el fosfàtid estudiat per McLean. En realitat és un derivat hidrosoluble descobert pel propi Howell l’any 1923 que, hi ha qui defensa, ja havia estat descobert prèviament per un tal Doyon el 1911. També cal recordar les contribucions de Best, Jorbes, Fischer, Moloney i Taylor en el sentit de poder disposar d’una heparina purificada per a ser administrada en humans. Sense ells, l’extracte tòxic de Howell mai s’hauria convertit en un medicament.  Per tant, els protagonistes d’aquesta història han estat molt diversos, malgrat se sol atribuir el merit a Howell i McLean.

A més a més, després de la mort de Howell, McLean començà a reivindicar-se ell mateix com el descobridor de l’heparina. Va criticar que en una publicació de 1916, per indicació de Howell, no s’inclogués l’acció anticoagulant dels extractes de fetge. El 1940 McLean va escriure a Best per reclamar-li el seu protagonisme en el descobriment de l’heparina. És irònic recordar que aquell any ja era clar que l’anomenada heparina tenia poc a veure amb el seu descobriment: no era un fosfàtid sinó un carbohidrat i ja no s’extreia del fetge.

D’altra banda, Howell sempre havia reconegut la participació de McLean en el seu descobriment. Fins i tot l’any 1918 li havia proposat ser coautor de l’article (Imatge 2) en el que donava el nom d’heparina a la nova substància. McLean va rebutjar aquesta invitació argumentant que havia participat molt poc en aquest treball. El 1963, la Universitat Johns Hopkins de Baltimore als EE.UU. va fer penjar una placa honorífica (Imatge 5) al Departament de Farmacologia de la Facultat de Medicina en reconeixement al  major protagonisme de McLean.

Placa de bronze que es conserva al Departament de Farmacologia de la Facultat de Medicina de la Universitat Johns Hopkins (Baltimore, EE.UU.) en reconeixement al paper de McLean en el descobriment de l'heparina. / Elsevier

Com inhibeix la formació de microtrombes, l’heparina s’utilitza com anticoagulant per la prevenció a curt termini de diferents quadres de trombosis: prevenció de trombosis venoses profundes, d’embòlies pulmonars, de tromboembolismes en la fibril·lació auricular, de trombosi en vàlvules cardíaques protètiques, prevenció també de la coagulació en circulacions extracorpòries i en prevenció de trombes en l’infart de miocardi en pacients amb angina inestable. Al mercat farmacèutic actual s’inclouen diferents formes farmacèutiques d’heparines i totes elles s’administren principalment per via subcutània perquè s’absorbeixen malament via oral i es degraden via digestiva. Les primers es coneixen com heparines no fraccionades, mentre que els nous derivats es denominen heparines de baix pes molecular, i totes elles són de procedència natural.

Recentment, hom ha suggerit que l’heparina i els seus derivats podrien tenir altres efectes terapèutics. En aquest sentit destaquen les propietats antiinflamatòries, antitumorals i antivíriques, que podrien justificar el seu ús en malalties neoplàstiques i cardiovasculars. Més recentment, l’heparina ha constituït un tractament àmpliament emprat en pacients amb covid-19; primer, per les seves propietats antitrombòtiques, però possiblement també per les propietats antiinflamatòries i antivíriques. 

Malgrat la rellevància de l’aquest fàrmac i que ha estat decisiu per obrir camí d’altres anticoagulants, actualment ja es disposa de més fàrmacs per abordar els problemes de la coagulació de la sang i, cara el futur, segur que en sorgiran de nous i millors que possiblement rellevaran, almenys en part, a l’heparina. De tota manera, més de cent anys després del seu descobriment l’heparina, des del punt de vista mèdic, es troba en plena forma.

Una xeringa amb heparina / Getty Images

Abans de l’ús del cloroform i l’èter ja hi havia hagut altres intents de desenvolupar una mena d’anestèsia general. Se’n té notícia a l’època dels babilonis i els egipcis, que usaven extractes de plantes (principalment de l’opi) o fins i tot alcohol per sedar els malalts. A la Xina feien servir també alcohol i cànnabis per obtenir efectes similars. Però més enllà de provar d’“emborratxar” d’alguna manera els malalts que havien de passar per una experiència que els havia de causar un dolor important, les arrels de l’anestèsia tal com l’entenem ara no apareixen fins al segle XVIII, quan el químic anglès Joseph Priestley va descobrir l’òxid nitrós (que ràpidament es coneixeria com el “gas del riure”, pels efectes desinhibidors que causa quan s’inhala), que poc després el també químic Humphry Davy descriuria com un compost que pot reduir el dolor durant una intervenció quirúrgica. Començava d’aquesta manera la recerca per obtenir els primers anestèsics inhalats que, unes dècades després, culminaria amb la popularització del cloroform i l’èter.

El cloroform és un líquid incolor amb una olor característica, semblant a la de l’acetona però mes dolça. Tècnicament s’anomena triclormetà, perquè la seva fórmula química és la d’un grup metà i tres àtoms de clor (CHCl3). S’utilitza en la fabricació de paper i també en el processat de la fusta, per les qualitats que té com a solvent. També forma part de pesticides i refrigerants. Però no és un compost artificial: l’etanol es genera de forma natural al voltant dels llacs o a la piscines (degut al clor que es fa servir per desinfectar l’aigua), produït per algues i fongs.

El seu ús més conegut és com narcòtic i anestèsic, en part pel fet de ser molt volàtil, per això es pot administrar per inhalació. No se sap encara del tot perquè causa efectes anestèsics, tot i que es creu que, com veurem que també fa l’èter, altera el flux d’ions (en aquest cas, de potassi) a través de les membranes de les neurones, i això les “desconnecta”.

Imatge 1. La fórmula del cloroform / Fundació Dr. Antoni Esteve

El cloroform es va sintetitzar artificialment per primer cop el 1831, quan el químic americà Samuel Guthrie el va generar accidentalment barrejant whisky i hipoclorit de calci en intentar crear un nou pesticida. Tres anys després, el químic francès Jean-Baptiste Dumas en va deduir la fórmula química i li va posar nom. Malgrat tot, no se li van trobar usos immediatament, i va haver de passar gairebé una dècada abans no es van descobrir els efectes anestèsics que tenia. Va ser el 1842, quan Robert Mortimer Glover, un metge anglès, es va adonar que el cloroform podia usar per adormir animals si s’injectava. Va pensar que era massa perillós provar-lo en humans, perquè tenia una toxicitat cardíaca que podia arribar a causar la mort dels animals de laboratori. 

Però poc després, el 1847, James Young Simpson, un obstetra escocès, va tenir la pensada de provar que passaria si el cloroform s’usés inhalant-se. El 4 de novembre del 1847, Simpson i dos amics seus, els metges George Skene Keith i James Matthews Duncan, van cometre la imprudència de provar-ho en ells mateixos. Primer van notar els efectes relaxants del compost i el següent va ser despertar-se l’endemà sense saber què els havia passat: el cloroform els havia deixat fora de circulació tota la nit. Per sort, cap dels agosarats científics va morir en l’experiment, malgrat que deurien prendre accidentalment una dosi força alta.

Imatge 2. L’experiment de Simpson i els seus amics / Fundació Dr. Antoni Esteve

Quantes vegades hem vist aquesta escena? Algú, normalment el dolent de la pel·lícula, mulla un mocador amb un líquid incolor i el prem fermament contra el nas i la boca de la víctima que, en pocs segons, per molt que lluiti, queda fora de combat. Tothom sap que la solució màgica que fa adormir instantàniament qui l’olora és el cloroform, perquè ja forma part de la cultura popular, però la realitat és ben diferent. Per començar, els efectes no son mai tan immediats, sinó que caldrien almenys quatre o cinc minuts per a què la víctima es quedés inconscient. Però el principal problema és la dosi.

El cloroform és una substància perillosa que s’ha d’administrar sota un control exhaustiu, perquè el marge terapèutic és petit. A concentracions baixes, provoca mareig, desorientació i son. A una concentració massa elevada, en canvi, pot portar a la mort, perquè la llengua obstrueix les vies respiratòries o perquè es relaxen tant els músculs que la respiració s’atura. Fins i tot pot induir un coma pels efectes depressors que té sobre el sistema nerviós central. També és tòxic a llarg termini pel cor i pel fetge.

Amb un mocador no hi ha manera de controlar la dosi i seria fàcil excedir-se. A més, caldria mantenir-la tota l’estona perquè la persona no es despertés immediatament, per això no té gaire sentit utilitzar-lo d’aquesta manera. Sí que s’ha emprat, en canvi, com a eina per cometre assassinats, per aquestes mateixes raons.

Imatge 3. Una de les maneres d’administrar cloroform. / Fundació Dr. Antoni Esteve

El dietilèter, també conegut simplement com èter, és una substància volàtil i d’olor dolça, com el cloroform, però també molt inflamable, fins al punt que pot explotar. Es pot sintetitzar fàcilment a partir de l’etanol. És també un solvent i s’utilitza en alguns carburants, cosmètics, plàstics, perfums i pintures. L’èter es coneixia des de molt abans que el cloroform. Segons algunes versions, hauria sigut el savi català Ramon Llull el primer que el va sintetitzar a Europa, l’any 1275, tot i que possiblement al món àrab ja es coneixia des del segle IX.

Els efectes anestèsics de l’èter es van descobrir també abans que els del cloroform. El primer que va usar-lo d’aquesta manera va ser el dentista americà William T. G. Morton, el 1846, quan el va administrar a un pacient per treure-li una dent sense fer-li mal. Un mes després, el cirurgià de Boston Henry Jacob Bigelow va organitzar l’operació que va fer famós l’èter, en la qual John Collins Warren va extreure un tumor del coll d’un malalt. Les notícies de l’exitosa intervenció van volar i aviat es va començar a usar l’èter als quiròfans i clíniques dentals de tot el mon.

Imatge 4. La primera operació usant èter, feta per Warren. Quadre de Robert Hinckley / Fundació Dr. Antoni Esteve

A part dels usos clínics, l’èter s’ha pres, tan inhalant-lo com bevent-lo, com a droga recreativa des de mitjan segle XIX, abans fins i tot que s’usés com anestèsic, quan era molt popular a les festes i a les conferències dels científics, que el feien respirar als assistents per demostrar-ne els efectes embriagadors, d’una manera similar al que havia passat amb l’òxid nitrós des del segle XVIII. Com que dona uns símptomes semblants a l’alcohol, però més potents, en alguns llocs (a Irlanda, per exemple) se’n consumia regularment. Encara avui en dia en beuen en alguns llocs del centre d’Europa. 

El problema d’això és que l’èter, a part de crear addicció (que s’anomena eteromania), és més tòxic que l’alcohol. L’èter exerceix el seus efectes sobre el sistema nerviós perquè modifica la circulació de ions a través de les membranes de les neurones. Quan s’inhala, va ràpidament a la circulació sanguínia, i d’aquí al cervell. S’elimina també ràpidament a través de la respiració, per això per a mantenir els efectes s’ha d’administrar de forma continuada.

Un excés d’èter pot donar maldecaps i marejos, i fins i tot causar un coma, tot i que rarament ocasiona la mort, a diferència del cloroform. A llarg termini, pot afectar el fetge, i la recuperació després d’estar exposat a l’èter és lenta i sovint s’acompanya de marejos.

Imatge 5. L’inhalador d’èter inventat per Morton. / Fundació Dr. Antoni Esteve

Malgrat l’important paper que tant el cloroform com l’èter han jugat en la història de l’anestèsia, avui en dia ja no tenen cap ús clínic perquè existeixen compostos molt millors. El descobriment a la dècada dels anys 30 del segle XX d’altres compostos amb activitat anestèsica (com els barbitúrics, el propilè o els derivats del fluor) va fer que, a poc a poc, tant el cloroform com l’èter fossin abandonats. Els barbitúrics, per exemple, actuen reduint els nivells de certs neurotransmissors, la qual cosa deprimeix una sèrie de funcions cerebrals.

D’aquesta manera, tenen efectes ansiolítics, sedants o hipnòtics. Com que generen addicció i son perillosos si se’n pren una dosi massa elevada, també han estat substituïts en la majoria d’usos, en aquest cas per les benzodiazepines, tot i que encara es fan servir com anestèsics. 

El més important que es fa actualment en l’anestèsia general, a diferència del que passava quan l’èter i el cloroform eren les úniques opcions disponibles, és la monitorització constant que rep el pacient per evitar accidents. Això ho fan professionals que s’hi dediquen exclusivament.  Es controla el ritme cardíac, la saturació d’oxigen, la pressió, la temperatura, etc.

A més, al pacient se l’intuba (se li posa un tub de plàstic dins la tràquea per mantenir les vies respiratòries obertes), cosa que evita l’asfíxia per obstrucció. D’aquesta manera, s’ha reduït de forma molt important la mortalitat per culpa de l’anestèsia. Actualment, moren entre una i quatre persones per milió d’intervencions, deu vegades menys que a mitjans del segle XX.